Sindromul mononucleozic se definește din punct de vedere biologic prin leucocitoză cu limfomonocitoză (peste 50% din totalul leucocitelor) și prin prezenţa pe frotiul de sânge periferic a unor limfocite mari, hiperbazofile, ce reprezintă peste 10% din totalul limfocitelor.  Cea mai frecventă cauză de sindrom mononucleozic este reprezentată de primoinfecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV), agentul etiologic principal al mononucleozei infecţioase (MI) (1).

 În 10% dintre cazuri, agentul etiologic este însă altul și produce un sindrom clinic similar: virusul citomegalic (CMV), virusul imunodeficienţei umane (HIV), Toxoplasma gondii, dar și virusul herpes simplex uman 6 sau 7 (HHV-6 sau HHV-7), virusul hepatitic A (VHA), virusul hepatitic B (VHB) și, mult mai rar, virusul hepatitic C (VHC) (2).
 

Diagnosticul non-etiologic este orientat de:

1. Tabloul hematologic. Acesta reprezintă un argument în formularea suspiciunii diagnostice.
– creșterea numărului total de leucocite constituie o manifestare hematologică caracteristică în săptămânile doi-trei de boală și de obicei depășește valoarea 12.000-18.000/mmc.
– limfomonocitoza este modificarea cardinală din punct de vedere hematologic și are o valoare procentuală ce depășește 50%.
– prezenţa limfocitelor atipice pe frotiul de sânge periferic, deși nu este patognomonică, este 
caracteristică (4).
– limfocitele atipice pot fi găsite și la pacienţii cu toxoplasmoză, rubeolă, hepatită virală, oreion, CMV, infecţie acută cu HIV și reacţii la medicamente (2).
– neutropenia ușoară și trombocitopenia sunt frecvente în primele luni de boală.
– de regulă, pacienţii cu sindrom mononucleozic de cauză infecţioasă nu au sindrom inflamator biologic, astfel că VSH-ul, fibrinogenul și proteina C reactivă au valori normale.

2. Sindromul de citoliză și de colestază: funcţia hepatică este anormală în peste 90% dintre cazuri. Nivelurile serice ale transaminazelor și ale fosfatezei alcaline sunt ușor crescute în general. Concentraţia serică a bilirubinei este crescută în aproximativ 40% din cazuri (3).

Diagnosticul etiologic

1. Mononucleoza infecţioasă EBV

Diagnosticul etiologic al MI se bazează pe teste serologice specifice pentru EBV. Titrurile de anticorpi IgM și IgG faţă de antigenul capsidic viral (VCA) sunt crescute în serul a peste 90% dintre  pacienţi la debutul bolii.

Determinarea anticorpilor IgM anti-VCA este cea mai utilă pentru diagnosticul mononucleozei infecţioase (MI) acute, deoarece titrurile sunt crescute doar în primele două-trei luni de boală. Anticorpii IgG anti-VCA nu sunt utili pentru diagnosticul MI, dar sunt utilizaţi pentru evaluarea expunerii la EBV în antecedente, deoarece persistă pe toată durata vieţii.

Seroconversia anticorpilor anti-EBNA (Epstein Barr Nuclear Antigen) este de asemenea folositoare pentru diagnosticul infecţiei cu EBV. Anticorpii împotriva EBNA devin detectabili relativ mai târziu (trei-șase săptămâni de la debutul simptomelor) și persistă pe viaţă. Se poate utiliza și testul monospot pentru anticorpii 
heterofili. Acest test are o sensibilitate de 75% și o specificitate de 90% comparativ cu testele serologice specifice pentru EBV. Rezultatele fals-pozitive ale testului monospot sunt mai frecvente în rândul persoanelor cu boală a ţesutului conjunctiv, limfom, hepatită virală și malarie (3).

2. Primoinfecţia cu CMV

Detectarea anticorpilor anti- CMV IgM poate fi utilă pentru diferenţierea formelor acute, dar seroconversia este relativ târzie, la circa patru săptămâni (4). Acești anticorpi pot persista până la șase-nouă luni după momentul infectării. 

Pot apărea rezultate fals pozitive pentru IgM anti-CMV prin reacţii încrucișate cu alte virusuri sau în prezenţa unor boli autoimune (de exemplu, factorul reumatoid circulant poate conduce ocazional la rezultate fals pozitive). Se va solicita titrul lor pentru susţinerea diagnosticului diferenţial.

Izolarea virusului din urină sau din salivă nu reprezintă o dovadă de sine stătătoare a infecţiei acute, deoarece excreţia virusului se poate produce timp de luni sau ani după boală. 

Teste complementare: detectarea antigenelor virale CMV (pp65) în leucocitele din sângele periferic sau a ADN-ului CMV în sânge sau în ţesuturi poate grăbi diagnosticul. Aceste teste se pot pozitiva cu câteva zile mai devreme decât culturile. 

Cea mai sensibilă metodă pentru a detecta CMV în sânge sau în alte fluide poate fi amplificarea ADN-ului CMV prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR). Detecţia prin PCR a ADN-ului CMV în sânge poate fi un factor predictiv pentru progresia bolii, în special la gazdele imunodeprimate, iar detectarea prin PCR a ADN-ului CMV în lichidul cefalorahidian este utilă pentru diagnosticul encefalitei sau a poliradiculopatiei cauzate de CMV (3).

O altă situaţie este cea a femeilor gravide, deoarece primoinfecţia CMV în timpul sarcinii se poate solda cu infectarea transplacentară a fătului și cu apariţia unui sindrom plurimalformativ. Pentru a stabili cât mai corect un diagnostic al primoinfecţiei în sarcină se utilizează teste suplimentare, astfel că la pacientele cu anticorpi IgM anti-CMV, cât și la cele cu anticorpi IgG anti-CMV este necesară efectuarea testului de aviditate a anticorpilor IgG anti-CMV faţă de antigenele CMV. Identificarea ADN-ului CMV în lichidul amniotic extras prin amniocenteză de la o gravidă confirmă infectarea in utero cu CMV a fătului (1).

3. Sindromul retroviral acut

Infecţia acută cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) se manifestă la trei-șase săptămâni după momentul infecţiei ca un sindrom mononucleozic. Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor din SUA recomandă ca screeningul pentru infecţia cu HIV să fie efectuat ca parte a asistenţei medicale de rutină.

Diagnosticul de infecţie cu HIV depinde de prezenţa anticorpilor anti-HIV și/sau de depistarea directă a HIV sau a uneia dintre componentele sale. Anticorpii împotriva HIV apar în general în circulaţie la 3-12 săptămâni după momentul infecţiei. Testul standard de screening sanguin pentru infecţia cu HIV este ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay), numit și test de imunoabsorbţie enzimatică (EIA). Acest test are o sensibilitate de peste 99,5%. 

Testele EIA de generaţia a patra combină detectarea anticorpilor anti-HIV cu detectarea antigenului p24 al HIV (proteină virală). Deși EIA este foarte sensibil, nu este optim în ceea ce privește specificitatea. În cazul unui test ELISA pozitiv, testul de confirmare cel mai frecvent este Western Blot (3). La pacienţii cu serologie negativă sau incertă, dar cu suspiciune clinică înaltă de infecţie HIV, se determină încărcătura virală ARN-HIV prin PCR. Viremia HIV în sindromul retroviral acut poate ajunge la valori foarte înalte. Dacă aceasta nu se poate determina, pacientul este obligat să repete serologia HIV după trei luni (perioada maximă de fereastră serologică).

4. Primoinfecţia cu Toxoplasma gondii

Diagnosticul infecţiei acute cu Toxoplasma gondii poate fi stabilit prin determinarea simultană a anticorpilor IgM și IgG anti-Toxoplasma în ser. Prezenţa IgA circulante susţin diagnosticul de infecţie acută. Titruri pozitive de IgG (>1:10) pot fi detectate la două-trei săptămâni după infestaţie. De obicei, acestea au o valoare maximă la șase-opt săptămâni și scad lent la un nou nivel de bază, persistând toată viaţă. 

Pe lângă titrul IgG, este necesar și titrul seric al IgM pentru a stabili momentul infestaţiei (3).Pentru determinarea anticorpilor IgM, se utilizează teste ELISA (acestea nu conferă certitudinea unei infecţii recente, titrul poate rămâne pozitiv 12 luni post-infecţie).

În cazuri dificile, cum ar fi în timpul sarcinii, unde primoinfecţia se poate transmite la făt și poate să determine un sindrom plurimalformativ, este necesară efectuarea unui test de aviditate a anticorpilor IgG anti-Toxoplasma gondii. Evidenţierea ADN-ului de Toxoplasma gondii în lichidul amniotic confirmă diagnosticul intrauterin de infecţie fetală cu acest microorganism.

Testele de biologie moleculară de tip RT-PCR sunt utile pentru diagnosticul reactivărilor la imunodeprimaţi, cum ar fi evidenţierea ADN Toxoplasma gondii în LCR la pacienţii cu SIDA care dezvoltă toxoplasmoză cerebrală (1).

Bibliografie 
(1). Adrian Streinu - Cercel, Victoria Aramă, Petre Iacob Calistru – Boli Infecțioase, Curs pentru studenți și medici rezidenți - Volumul II, Capitolul 24 Diagnosticul diferențial al mononucleozei infecțioase, București 2021.
(2). www.uptodate.com- “Infectious mononucleosis”, “Epidemiology, clinical manifestations, and treatment of cytomegalovirus infection in immunocompetent adults”- actualizat la data de 11.06.2022; “Toxoplasmosis: Acute systemic disease- Treatment of Acute Infection”-actualizat la data de 11.06.2022.
(3). Dennis L. Kasper, Anthony S. Fauci-“Harrison’s Infectious Diseases, Second Edition, 2020.