Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  SPECIALITĂȚI

De la boala Hodgkin la limfomul Hodgkin (1)

Viața Medicală
Dr. Radu GOLOGAN vineri, 4 august 2017
     Limfomul este un proces tumoral ce rezultă în urma proliferării maligne a limfocitelor din ganglionii limfatici și din aglomerările limfocitare din diverse organe (trebuie menționat că termenul de „limfom malign” este un pleonasm). Datorită faptului că LH are o serie de particularități clinico-evolutive, histopatologice, imunofenotipice, moleculare și terapeutice, limfoamele se clasifică în două mari grupe: Hodgkin (LH) și non-Hodgkin (LNH).
     LH reprezintă 0,8% din toate cancerele din lume și 15% din cancerele adultului tânăr și este a doua entitate ca frecvență în cadrul limfoamelor, constituind aproximativ 10%. LH este creditat cu o incidență de 2,8 cazuri/100.000 de locuitori/an (1/25.000 de locuitori) și aproximativ 9.000 de cazuri noi pe an, cu aproape 1.300 de decese în Statele Unite ale Americii, înregistrare în anul 2010. Incidența anuală în Europa este de 2,2/100.000 de locuitori, cu valori mai mari în Marea Britanie (3,3/100.000), mortalitatea fiind de 0,7/100.000/an. Rezultă că LH este o afecțiune relativ rară în populația generală, riscul de a dobândi boala fiind de 0,24% pentru bărbați și de 0,20% pentru femei. Vârsta medie la diagnostic este de 39 de ani, LH apărând rar sub 5 ani. Spre deosebire de LNH, a căror incidență crește în general cu vârsta, în LH se înregistrează o curbă bimodală cu un vârf la grupa 15–34 de ani (este cel mai frecvent cancer la vârste mai mici de 20 de ani) și la cei de peste 60 de ani (fig. 1). LH este mai frecvent la bărbați, această predilecție ajungând la 85% în cazul copiilor și adolescenților. LH este întâlnit pe toate continentele și la toate rasele și etniile, dar apare mai frecvent în țările occidentale. În Statele Unite ale Americii, incidența este mai mare la rasa albă față de cea neagră și asiatici, iar distribuția bimodală tinde să dispară la aceștia din urmă, boala întâlnindu-se preponderent la copii și adolescenți. Incidența este în creștere ușoară în țările occidentale, mai mare în Marea Britanie, unde s-a constatat o creștere cu 31% în ultimii 25 de ani (fig. 2), precum și în țările asiatice, pe măsură ce acestea se occidentalizează. Nu există date raportate privind situația LH în România.
     După aproape o sută de ani, la reexaminarea preparatelor histopatologice, numai trei din cele șapte cazuri prezentate de Thomas Hodgkin (Marea Britanie) au corespuns diagnosticului de LH. În 1832 a făcut prima descriere macroscopică a bolii care a primit numele său în anul 1865. Langhans (1872) a descris aspectele microscopice, iar Sternberg și Reed au descris ulterior, în această ordine și independent, celula care a devenit markerul morfologic al bolii – celula Sternberg-Reed. După prima sa descriere, boala Hodgkin a fost considerată fie o formă aparte de cancer, fie o boală infecțioasă nedeterminată, din cauza aspectului histopatologic particular, sugestiv pentru un proces inflamator. Denumirea de boală Hodgkin sau limfogranulomatoză malignă a circulat multe decenii în bibliografia medicală, corespunzând stadiului cunoștințelor de atunci și sintetizând un aspect particular – asocierea dintre o infiltrație predominant granulomatoasă a ganglionilor și o evoluție severă, progresiv fatală, cu tumori ganglionare adesea multiple.
     Diagnosticul este sugerat de existența adenopatiilor superficiale și profunde, prezente izolat sau în asociere, unice sau multiple. Adenopatiile superficiale au câteva caracteristici care contribuie la suspiciunea diagnosticului de LH: consistență fermă crescută, parțial mobile sau fixate de planurile profunde, nedureroase (foarte rar dureroase după ingestia de alcool), deseori coalescente, formând mase ganglionare ce pot avea dimensiuni mari („gâtul proconsular”), uneori interesând tegumentul supraiacent care apare violaceu, indurat, cu burjoni („noduli de permeație”) (fig. 3), cu posibile ulcerații, expresie a necrozelor intraganglionare aparente, realizând „plăgi ganglionare”. Pot să apară fenomene compresive loco-regionale (sindromul de compresiune mediastinală sau edeme prin compresiune ale membrelor superioare sau inferioare). De menționat, pentru examenul clinic, interesarea inelului Waldeyer, a ganglionilor suboccipitali și epitrohleeni, a splinei (splenomegalie) și mai rar a ficatului (hepatomegalie) și a pleurei (pleurezie). Pot exista suferințe neurologice paraneoplazice de tipul polineuropatiilor, sindromul Guillain-Barré, sindromul cerebelos (în stadiile avansate). Peste 80% din pacienții cu LH se prezintă cu adenopatii supradiafragmatice, 75% în regiunea cervicală. Mai puțin de 10–20% din cazuri au la debut adenopatii doar în teritoriul subdiafragmatic și aproximativ 20% prezintă afectarea splinei (evidențiabilă clinic).
     La toate acestea se asociază inconstant următoarele semne generale: transpirații abundente, febră >38°C (adesea cu caracter ondulant), prurit (exacerbat nocturn), astenie, inapetență, scădere ponderală, prezente de cel puțin șase luni și neexplicate de o cauză infecțioasă.
Testele de laborator cu valoare ajutătoare pentru diagnostic sunt: hemograma ce evidențiază anemie, leucocitoză cu neutrofilie, eozinofilie și limfopenie, rareori citopenie indicând interesarea măduvei osoase, viteza de sedimentare crescută >50 mm/h, lactat-dehidrogenaza și fosfataza alcalină serică cu valori ridicate.
     Investigațiile imagistice – radiografia toracică, ecografia abdominală și de părți moi – au valoare de atenționare sau de obiectivare a examenului clinic atunci când sunt pozitive, dar au sensibilitate redusă. Investigația utilă pentru diagnostic este tomografia computerizată (TC) cervico-toraco-abdomino-pelvină (fără substanță de contrast, în afara unor situații bine precizate) care evidențiază în special adenopatiile profunde și determinările extraganglionare, putând preciza și dimensiunile acestora. TC orientează abordarea chirurgicală în vederea prelevării pentru examenul histopatologic atunci când nu există adenopatii periferice. Examinarea prin rezonanță magnetică nucleară are indicație limitată în LH, utilitatea sa fiind restrânsă la cazurile cu manifestări neurologice.
     Stabilirea diagnosticului se face prin examenul histopatologic al unui ganglion prelevat chirurgical. De menționat că nu există, în prezent, în practică niciun test de triaj validat pentru diagnosticul LH. Se preferă biopsia excizională (extirparea a cel puțin un ganglion întreg, cu capsulă) față de cea incizională (extirparea unei porțiuni de ganglion). Acest examen permite atât diagnosticul de LH prin evidențierea modificărilor morfologice specifice (în particular a celulelor Sternberg-Reed și a granulomului), confirmarea imunohistochimică prin evidențierea antigenelor CD15 și CD30 și precizarea tipului histologic, cu implicații terapeutice și prognostice. Puncția ganglionară, cu ac fin sau gros, este folosită numai în situațiile în care starea pacientului nu permite intervenția chirurgicală și doar ca o soluție de etapă, ea urmând a fi completată de examenul histopatologic excizional. Uneori sunt necesare biopsii repetate dacă examenul histopatologic este neconcludent din cauza țesutului inflamator adiacent abundent și dacă suspiciunea de boală malignă persistă. În cazul prezenței exclusiv a adenopatiilor sau a determinărilor extraganglionare profunde, toracice sau abdominale, este necesară extirparea chirurgicală care se practică astăzi prin metode minim invazive și mai rar prin chirurgie deschisă. Puncția biopsie medulară poate fi o metodă de diagnostic la pacienții cu citopenie și la cei cu stare precară (este mai puțin invazivă comparativ cu biopsia ganglionară), cu sau fără adenopatii periferice.
     În absența tratamentului, LH are o evoluție fatală în decurs de unu–doi ani. De la descrierea bolii, timp de peste 100 de ani aceasta a fost considerată incurabilă. Primele rezultate terapeutice au fost publicate în anul 1950, prin aplicarea roentgenterapiei localizate (involved field). După 1960, prin introducerea cobaltoterapiei și apoi a radioterapiei prin megavoltaj (1970), a fost posibilă iradierea cu doze mari inclusiv profilactic (extended field), prin care erau iradiate câmpuri adiacente, aparent neafectate de boală (iradiere „în manta” și „în Y inversat”). Radioterapia izolată a produs remisiuni durabile în multe cazuri, dar numai la pacienții cu boală localizată.
     Un progres important l-a constituit introducerea în anii ’70, de către dr. DeVita și colaboratorii săi, a combinației de chimioterapice citotoxice MOPP (mecloretamină, vincristină, procarbazină, prednison) și în 1975, de către dr. Gianni Bonadonna și colaboratorii săi, a combinației ABVD (adriamicină, bleomicină, vinblastină, dacarbazină) care au permis vindecarea unor cazuri cu boală avansată sau cu recăderi. Asocierea a șase cicluri MOPP cu radioterapie extinsă, regim cu o toxicitate ridicată dar controlabilă, a devenit un standard în tratamentul LH până când a fost înlocuită treptat de ABVD care, tot sub forma a șase cicluri cu două aplicații citostatice fiecare, a produs o rată mai mare de remisiuni complete și cu o toxicitate semnificativ mai redusă. Utilizată un timp în paralel cu MOPP sau în combinație cu aceasta (MOPP/ABVD), combinația ABVD a înlocuit definitiv MOPP după anul 1990. În asociere cu radioterapia extinsă în doze de 30–40 Gy (în funcție de sediul ariei iradiate) a devenit standardul terapiei în LH pentru următorii ani. După anul 1998 s-a adăugat la acest regim cura BEACOPP escaladată (bleomicină, etoposid, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristină, procarbazină, prednison) indicată în formele limitate nefavorabile, avansate, în recădere sau rezistente. Aceste progrese au avut impact major asupra scăderii mortalității (fig. 4) și a creșterii supraviețuirii în ultimele decade, supraviețuirea la zece ani ajungând la 80–85% (fig. 5). LH a devenit astfel una din cele mai vindecabile neoplazii. Rezultatele terapeutice din LH constituie o adevărată poveste de succes a medicinii moderne, realizarea unui sistem terapeutic curativ pentru LH fiind votat recent drept una din primele cinci performanțe de vârf în oncologie din ultimii 50 de ani.

 

Tipurile histologice ale LH

 

     Varietatea aspectelor histopatologice ale LH, constatate de epigonii lui Thomas Hodgkin la scurt timp după descrierea bolii, i-a pus la încercare pe anatomopatologi. Aceștia au simțit nevoia unei sistematizări morfologice care să fie recunoscută de diverse laboratoare, să se coreleze cu evoluția clinică și să permită un diagnostic reproductibil. Astfel, au fost caracterizate mai multe tipuri histologice ale LH individualizate inițial de Jackson și Parker în 1944, apoi de Lukes și Butler în 1964, cu simplificări aduse la reuniunea de la Rye din 1965, apoi de grupul euro-american în 1994, sub forma clasificării REAL (revised euro-american lymphoma), ușor modificată de grupul de la Organizația mondială a sănătății (OMS) în 2008.
      Odată cu dezvoltarea imunohistochimiei și a introducerii unor noi protocoale de tratament, importanța pentru practică a tipurilor histologice s-a mai redus, dar prezentarea acestora este utilă pentru a ilustra complexitatea, particularitățile și dificultatea diagnosticului LH.
     Ultima clasificare a OMS din 2008, nemodificată la revizuirea din 2016, împarte LH în două forme: clasică și subtipul nodular cu predominență limfocitară. Forma clasică se întâlnește la 95% din cazuri și în cadrul ei se disting patru tipuri histopatologice: bogat în limfocite (BL), scleroză nodulară (SN), celularitate mixtă (CM) și depleție limfocitară (DL). Acestea sunt identice din punct de vedere imunofenotipic și genetic, dar sunt diferite sub aspectul trăsăturilor clinice și al asocierii cu virusul Epstein-Barr (VEB).
    Elementul descriptiv caracteristic, întâlnit în toate cele patru tipuri, este reprezentat de celula Sternberg-Reed (SR) care constituie markerul morfologic al LH, fiind considerată cvasipatognomonică pentru acesta. La colorația standard cu hematoxilin-eozină, celula SR apare mare (20–50μ), cu citoplasmă bazofilă sau amfofilă, corpi Golgi bine dezvoltați, nucleu bilobat sau multilobat, cu unul sau mai mulți nucleoli mari (5–7μ), eozinofili, cel puțin câte un nucleol în lobii nucleari, înconjurați de un halou clar, realizând aspectul caracteristic de „ochi de bufniță”, cu cromatina marginată sau condensată în arii dense (aspect de „nuclei pătați”) și membrana nucleară groasă, neregulată (fig 6A). S-au descris și variante ale celulei SR clasice, cum ar fi: varianta „mononucleară” (celula Hodgkin) (fig. 6B), unde nucleul apare unic, rotund sau ovalar, cu nucleoli mari sub formă de incluzii; varianta „lacunară”, unde citoplasma apare clară (fig. 6C); varianta „mumificată”, unde celula SR apare cu citoplasmă și nuclei picnotici, roșietici (fig. 6D); varianta „popcorn”, unde nucleul apare multiplu polilobat (fig. 6E). Celulele SR sunt rare, reprezentând 0,1–10% din infiltratul celular din ganglion și pot fi dispuse izolat sau în grupuri variabile.
    Structura ganglionului apare „ștearsă” (termen consacrat în anatomopatologie semnificând dispariția structurii normale a ganglionului în mare parte sau la nivelul întregii secțiuni a acestuia) prin înlocuirea cu o populație heterogenă de celule formată din polimorfonucleare neutrofile și eozinofile, histiocite (unele epitelioide), plasmocite, mastocite, celule dendritice, fibroblaști și limfocite T în proporții variabile, proporție în scădere treptată de la tipul BL la cel DL și benzi de fibroză de grosime și densitate variată, sugerând un aspect inflamator.
     Aspectul histologic descriptiv permite identificarea în practică a acestor tipuri cu relativă ușurință, precizarea tipului histologic făcând parte, alături de stadiul clinic, din diagnosticul complet al LH. O scurtă descriere a lor este făcută mai jos.
     Tipul BL are o frecvență de aproximativ 5% și se întâlnește predominant la vârste de peste 50 de ani, iar la diagnostic stadiul clinic este predominant I–II, rareori fiind asociate semne generale, mase ganglionare mari („bulky”), determinare mediastinală sau extraganglionară și se asociază cu un răspuns bun la tratament. Celulele SR au trăsături clasice, infiltratul este bogat în limfocite dispuse adesea nodular, dar se asociază elemente de scleroză focală și rare eozinofile (fig. 7A).
     Tipul SN este cel mai frecvent (60–80%) și se întâlnește preponderent la adolescenți și adulți tineri, mai frecvent la femei, cu determinări aproape exclusiv supradiafragmatice. Determinarea mediastinală este frecventă, iar evoluția este favorabilă. Celulele SR aparțin cel mai adesea variantei lacunare (nucleu nelobat, citoplasmă clară sau slab acidofilă condensată perinuclear și periferic, realizând spații mari goale) (fig. 6C). Uneori, celulele SR lacunare sunt foarte frecvente, aglomerate în plaje întinse cu necroze centrale, definind varianta „sincițială” de SN (fig. 7B) ce are prognostic rezervat. Scleroza este importantă, constând în benzi largi de colagen, cu birefringență verde în lumina polarizată, care împart parenchimul ganglionar în noduli mari, vizibili uneori și macroscopic. Nodulii (fig. 7B)pot conține un procent foarte variabil de limfocite, de la „bogat” la „depletizat” și zone de necroză.
     Tipul CM are o frecvență de 20–30% și se întâlnește predominant la vârste mari. Asociază semne generale, adenopatii extinse, frecvent subdiafragmatice și cu determinări extraganglionare. Celulele SR sunt frecvente și cu aspect clasic, infiltratul celular este foarte polimorf cu frecvente eozinofile și celule epitelioide, realizând aspectul de granulom, fibroza este absentă sau fin reticulară, necrozele sunt rare (fig. 7C).
     Tipul DL este cel mai rar (<5%) dar se asociază cu manifestări clinice severe și prognostic rezervat. Stadiile III–IV la diagnostic, semnele generale, determinările extraganglionare și interesarea măduvei osoase sunt frecvente. Microscopic, componenta limfocitară a infiltratului este foarte redusă, celulele SR pot fi frecvente dar și foarte rare și deseori prezintă varianta mumificată. Sunt prezente zone de necroză iar fibroza este bine reprezentată, cu aspect reticular sau dens, fără birefringență (fig. 7D).
     Forma cu predominență limfocitară nodulară (PLN) se întâlnește la 5% din cazurile de LH și este o entitate cu caracteristici comune atât pentru LH, cât și pentru LNH. Aceasta se prezintă clinic numai cu adenopatii periferice cel mai adesea unice, uneori de dimensiuni mari, care au crescut lent în decurs de luni sau ani, fără semne generale, cu frecvență crescută la bărbații de vârstă medie și cu mare sensibilitate la tratament. Radioterapia localizată determină supraviețuiri îndelungate (de cel puțin 15 ani la peste 90% din cazuri), dar cu posibile recăderi tardive. Totuși, la un procent relativ mic de cazuri (14%), PLN se poate transforma în limfom difuz cu celule mari B. Microscopic, structura ganglionului apare ștearsă de un fond de limfocite dispuse cel mai adesea sub formă de noduli mari, izolați sau confluenți, cu absența fibrozei și a elementelor de granulom, cu excepția prezenței a câtorva celule epitelioide și cu rare celule SR-like (denumite în prezent celule limfocitice și histiocitice – celule L&H – cu aspect standard sau în varianta caracteristică de „floricele de porumb”, popcorn) (fig. 7D). Menținerea acestei forme în cadrul mai larg al LH apare ca o soluție provizorie, până la găsirea unei încadrări mai adecvate.
     Diagnosticul diferențial histopatologic al LH se face cu o varietate de boli limfoproliferative și nonlimfoproliferative cronice, mai ales în cazul prezenței celulelor SR-like. Reexaminările preparatelor din anii ʼ70–ʼ80 au produs numeroase reconsiderări ale diagnosticului. De aceea, imunofenotiparea a devenit esențială pentru un diagnostic corect, fiind o practică universală astăzi. Profilul imunofenotipic al LH clasic este: CD30 pozitiv (fig. 8) și CD15 pozitiv, la nivelul celulelor SR standard sau variantelor, dar negative pe celulele de fond, la 98% și respectiv 80% din cazuri, CD20 pozitiv la 30–40%, CD79a la 10% din cazuri, CD45 și EMA (antigenul membranar epitelial) negativ. Forma PLN apare CD20 precum și CD45 și EMA pozitiv în noduli, CD30 negativ sau slab pozitiv și CD15 constant negativ în celulele SR, sugestivă fiind prezența de „rozete” formate din limfocite T înconjurând o celulă mare de tip SR (L&H). Diagnosticul histologic al LH necesită un specialist hematopatolog experimentat și un panel larg de anticorpi monoclonali conjugați.
Bibliografie

1. Cheson B D. Staging and response assessment in lymphomas: the new Lugano classification.

2. Küppers R. New insights in the biology of Hodgkin lymphoma. Hematology (ASH), 2012, p. 328

3. Bachanova V, Connors JM. How is Hodgkin Lymphoma in pregnancy best treated? Hematology (ASH) 2008, 33

4. García JF. Clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides. Linfoma de Hodgkin. XXXVI Reunión Anual de la SEAP-IAP, 2013

5. Swerdlow SH. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127:2375

6. Shenoy P. et al. Incidence patterns and outcomes for Hodgkin Lymphoma patients in the United States. Advances in Hematology, 2011

7. Johnson PWM. Response-adapted frontline therapy for Hodgkin lymphoma: are we there yet? Hematology (ASH) 2016, 316

8. Gobbi PG. et al. Hodgkin lymphoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2013, 85:216
Armitage JO. Early-Stage Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2010,363:653

9. Johnson P., McKenzie H. How I treat advanced classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125:1717

10. Johnson PWM. Management of early-stage Hodgkin lymphoma: is there still a role for radiation? Hematology (ASH) 2013, 400

11. Evens AM, Kostakoglu L. The role of FDG-PET in defining prognosis of Hodgkin lymphoma for early-stage disease. Hematology (ASH) 2014, 135

12. Rueda Domınguez A et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of Hodgkin’s lymphoma. Clin Transl Oncol 2015, 17:1005

13. Borchmann P et al. Progression-free survival of early interim PET-positive patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma treated with BEACOPP escalated alone or in combination with rituximab (HD18): an open-label, international, randomised phase 3 study by the German Hodgkin Study Group. Lancet Oncology 2017, 18:454

14. Forero-Torres A, et al. Phase 2 study of frontline brentuximab vedotin monotherapy in Hodgkin lymphoma patients aged 60 years and older. Blood. 2015;126:2798

15. Kreissl S. et al. Primary Progressive Disease in Hodgkin Lymphoma Patients: A Retrospective Analysis from the German Hodgkin Study Group. Blood 2015, 126:3941

16. Herbaux C. et al. Efficacy and tolerability of nivolumab after allogeneic transplantation for relapsed Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;129:2471

17. Rancea M. et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6

18. Kelly KM. Hodgkin lymphoma in children and adolescents: improving the therapeutic index. Hematology (ASH) 2015, 514

19. Re D.et al. From Hodgkin disease to Hodgkin lymphoma: biologic insights and therapeutic potential. Blood 2005;105:4553

20. http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics

21. Clinical advances in Hodgkin lymphoma, Hematology (ASH) 2010, 93.

Etichete: Hematologie

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.