Limfomul este un proces tumoral ce rezultă în urma proliferării
maligne a limfocitelor din ganglionii limfatici și din aglomerările limfocitare
din diverse organe (trebuie menționat că termenul de „limfom malign” este un
pleonasm). Datorită faptului că LH are o serie de particularități
clinico-evolutive, histopatologice, imunofenotipice, moleculare și terapeutice,
limfoamele se clasifică în două mari grupe: Hodgkin (LH) și non-Hodgkin (LNH).
LH reprezintă 0,8% din toate cancerele din lume și 15% din
cancerele adultului tânăr și este a doua entitate ca frecvență în cadrul
limfoamelor, constituind aproximativ 10%. LH este creditat cu o incidență de
2,8 cazuri/100.000 de locuitori/an (1/25.000 de locuitori) și aproximativ 9.000
de cazuri noi pe an, cu aproape 1.300 de decese în Statele Unite ale Americii,
înregistrare în anul 2010. Incidența anuală în Europa este de 2,2/100.000 de
locuitori, cu valori mai mari în Marea Britanie (3,3/100.000), mortalitatea
fiind de 0,7/100.000/an. Rezultă că LH este o afecțiune relativ rară în
populația generală, riscul de a dobândi boala fiind de 0,24% pentru bărbați și
de 0,20% pentru femei. Vârsta medie la diagnostic este de 39 de ani, LH apărând
rar sub 5 ani. Spre deosebire de LNH, a căror incidență crește în general cu
vârsta, în LH se înregistrează o curbă bimodală cu un vârf la grupa 15–34 de
ani (este cel mai frecvent cancer la vârste mai mici de 20 de ani) și la cei de
peste 60 de ani (fig. 1). LH este mai frecvent la bărbați, această
predilecție ajungând la 85% în cazul copiilor și adolescenților. LH este
întâlnit pe toate continentele și la toate rasele și etniile, dar apare mai
frecvent în țările occidentale. În Statele Unite ale Americii, incidența este
mai mare la rasa albă față de cea neagră și asiatici, iar distribuția bimodală
tinde să dispară la aceștia din urmă, boala întâlnindu-se preponderent la copii
și adolescenți. Incidența este în creștere ușoară în țările occidentale, mai
mare în Marea Britanie, unde s-a constatat o creștere cu 31% în ultimii 25 de
ani (fig. 2), precum și în țările asiatice, pe măsură ce acestea se
occidentalizează. Nu există date raportate privind situația LH în România.
După aproape o sută de ani, la reexaminarea preparatelor
histopatologice, numai trei din cele șapte cazuri prezentate de Thomas Hodgkin
(Marea Britanie) au corespuns diagnosticului de LH. În 1832 a făcut prima
descriere macroscopică a bolii care a primit numele său în anul 1865. Langhans
(1872) a descris aspectele microscopice, iar Sternberg și Reed au descris
ulterior, în această ordine și independent, celula care a devenit markerul
morfologic al bolii – celula Sternberg-Reed. După prima sa descriere, boala Hodgkin
a fost considerată fie o formă aparte de cancer, fie o boală infecțioasă
nedeterminată, din cauza aspectului histopatologic particular, sugestiv pentru
un proces inflamator. Denumirea de boală Hodgkin sau limfogranulomatoză malignă
a circulat multe decenii în bibliografia medicală, corespunzând stadiului
cunoștințelor de atunci și sintetizând un aspect particular – asocierea dintre
o infiltrație predominant granulomatoasă a ganglionilor și o evoluție severă,
progresiv fatală, cu tumori ganglionare adesea multiple.
Diagnosticul este sugerat de existența adenopatiilor
superficiale și profunde, prezente izolat sau în asociere, unice sau multiple.
Adenopatiile superficiale au câteva caracteristici care contribuie la
suspiciunea diagnosticului de LH: consistență fermă crescută, parțial mobile
sau fixate de planurile profunde, nedureroase (foarte rar dureroase după
ingestia de alcool), deseori coalescente, formând mase ganglionare ce pot avea
dimensiuni mari („gâtul proconsular”), uneori interesând tegumentul supraiacent
care apare violaceu, indurat, cu burjoni („noduli de permeație”) (fig. 3), cu
posibile ulcerații, expresie a necrozelor intraganglionare aparente, realizând
„plăgi ganglionare”. Pot să apară fenomene compresive loco-regionale (sindromul
de compresiune mediastinală sau edeme prin compresiune ale membrelor superioare
sau inferioare). De menționat, pentru examenul clinic, interesarea inelului
Waldeyer, a ganglionilor suboccipitali și epitrohleeni, a splinei
(splenomegalie) și mai rar a ficatului (hepatomegalie) și a pleurei
(pleurezie). Pot exista suferințe neurologice paraneoplazice de tipul
polineuropatiilor, sindromul Guillain-Barré, sindromul cerebelos (în stadiile
avansate). Peste 80% din pacienții cu LH se prezintă cu adenopatii supradiafragmatice,
75% în regiunea cervicală. Mai puțin de 10–20% din cazuri au la debut
adenopatii doar în teritoriul subdiafragmatic și aproximativ 20% prezintă
afectarea splinei (evidențiabilă clinic).
La toate acestea se asociază inconstant următoarele semne generale:
transpirații abundente, febră >38°C (adesea cu caracter ondulant), prurit
(exacerbat nocturn), astenie, inapetență, scădere ponderală, prezente de cel
puțin șase luni și neexplicate de o cauză infecțioasă.
Testele de laborator cu
valoare ajutătoare pentru diagnostic sunt: hemograma ce evidențiază anemie,
leucocitoză cu neutrofilie, eozinofilie și limfopenie, rareori citopenie
indicând interesarea măduvei osoase, viteza de sedimentare crescută >50
mm/h, lactat-dehidrogenaza și fosfataza alcalină serică cu valori ridicate.
Investigațiile imagistice – radiografia toracică, ecografia
abdominală și de părți moi – au valoare de atenționare sau de obiectivare a
examenului clinic atunci când sunt pozitive, dar au sensibilitate redusă.
Investigația utilă pentru diagnostic este tomografia computerizată (TC)
cervico-toraco-abdomino-pelvină (fără substanță de contrast, în afara unor
situații bine precizate) care evidențiază în special adenopatiile profunde și
determinările extraganglionare, putând preciza și dimensiunile acestora. TC
orientează abordarea chirurgicală în vederea prelevării pentru examenul
histopatologic atunci când nu există adenopatii periferice. Examinarea prin
rezonanță magnetică nucleară are indicație limitată în LH, utilitatea sa fiind
restrânsă la cazurile cu manifestări neurologice.
Stabilirea diagnosticului se face prin examenul histopatologic
al unui ganglion prelevat chirurgical. De menționat că nu există, în prezent,
în practică niciun test de triaj validat pentru diagnosticul LH. Se preferă
biopsia excizională (extirparea a cel puțin un ganglion întreg, cu capsulă)
față de cea incizională (extirparea unei porțiuni de ganglion). Acest examen
permite atât diagnosticul de LH prin evidențierea modificărilor morfologice
specifice (în particular a celulelor Sternberg-Reed și a granulomului),
confirmarea imunohistochimică prin evidențierea antigenelor CD15 și CD30 și
precizarea tipului histologic, cu implicații terapeutice și prognostice.
Puncția ganglionară, cu ac fin sau gros, este folosită numai în situațiile în
care starea pacientului nu permite intervenția chirurgicală și doar ca o
soluție de etapă, ea urmând a fi completată de examenul histopatologic
excizional. Uneori sunt necesare biopsii repetate dacă examenul histopatologic
este neconcludent din cauza țesutului inflamator adiacent abundent și dacă
suspiciunea de boală malignă persistă. În cazul prezenței exclusiv a
adenopatiilor sau a determinărilor extraganglionare profunde, toracice sau
abdominale, este necesară extirparea chirurgicală care se practică astăzi prin
metode minim invazive și mai rar prin chirurgie deschisă. Puncția biopsie
medulară poate fi o metodă de diagnostic la pacienții cu citopenie și la cei cu
stare precară (este mai puțin invazivă comparativ cu biopsia ganglionară), cu
sau fără adenopatii periferice.
În absența tratamentului, LH are o evoluție fatală în decurs de
unu–doi ani. De la descrierea bolii, timp de peste 100 de ani aceasta a fost
considerată incurabilă. Primele rezultate terapeutice au fost publicate în anul
1950, prin aplicarea roentgenterapiei localizate (involved field). După
1960, prin introducerea cobaltoterapiei și apoi a radioterapiei prin megavoltaj
(1970), a fost posibilă iradierea cu doze mari inclusiv profilactic (extended
field), prin care erau iradiate câmpuri adiacente, aparent neafectate de
boală (iradiere „în manta” și „în Y inversat”). Radioterapia izolată a produs
remisiuni durabile în multe cazuri, dar numai la pacienții cu boală localizată.
Un progres important l-a constituit introducerea în anii ’70, de
către dr. DeVita și colaboratorii săi, a combinației de chimioterapice
citotoxice MOPP (mecloretamină, vincristină, procarbazină, prednison) și în
1975, de către dr. Gianni Bonadonna și colaboratorii săi, a combinației ABVD
(adriamicină, bleomicină, vinblastină, dacarbazină) care au permis vindecarea
unor cazuri cu boală avansată sau cu recăderi. Asocierea a șase cicluri MOPP cu
radioterapie extinsă, regim cu o toxicitate ridicată dar controlabilă, a
devenit un standard în tratamentul LH până când a fost înlocuită treptat de
ABVD care, tot sub forma a șase cicluri cu două aplicații citostatice fiecare,
a produs o rată mai mare de remisiuni complete și cu o toxicitate semnificativ
mai redusă. Utilizată un timp în paralel cu MOPP sau în combinație cu aceasta
(MOPP/ABVD), combinația ABVD a înlocuit definitiv MOPP după anul 1990. În
asociere cu radioterapia extinsă în doze de 30–40 Gy (în funcție de sediul
ariei iradiate) a devenit standardul terapiei în LH pentru următorii ani. După
anul 1998 s-a adăugat la acest regim cura BEACOPP escaladată (bleomicină,
etoposid, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristină, procarbazină, prednison)
indicată în formele limitate nefavorabile, avansate, în recădere sau
rezistente. Aceste progrese au avut impact major asupra scăderii mortalității (fig.
4) și a creșterii supraviețuirii în ultimele decade, supraviețuirea la zece
ani ajungând la 80–85% (fig. 5). LH a devenit astfel una din cele mai
vindecabile neoplazii. Rezultatele terapeutice din LH constituie o adevărată
poveste de succes a medicinii moderne, realizarea unui sistem terapeutic
curativ pentru LH fiind votat recent drept una din primele cinci performanțe de
vârf în oncologie din ultimii 50 de ani.
Tipurile histologice ale LH
Varietatea aspectelor histopatologice ale LH, constatate de
epigonii lui Thomas Hodgkin la scurt timp după descrierea bolii, i-a pus la
încercare pe anatomopatologi. Aceștia au simțit nevoia unei sistematizări
morfologice care să fie recunoscută de diverse laboratoare, să se coreleze cu
evoluția clinică și să permită un diagnostic reproductibil. Astfel, au fost
caracterizate mai multe tipuri histologice ale LH individualizate inițial de
Jackson și Parker în 1944, apoi de Lukes și Butler în 1964, cu simplificări
aduse la reuniunea de la Rye din 1965, apoi de grupul euro-american în 1994,
sub forma clasificării REAL (revised euro-american lymphoma), ușor modificată
de grupul de la Organizația mondială a sănătății (OMS) în 2008.
Odată cu dezvoltarea
imunohistochimiei și a introducerii unor noi protocoale de tratament,
importanța pentru practică a tipurilor histologice s-a mai redus, dar
prezentarea acestora este utilă pentru a ilustra complexitatea,
particularitățile și dificultatea diagnosticului LH.
Ultima clasificare a OMS din 2008, nemodificată la revizuirea
din 2016, împarte LH în două forme: clasică și subtipul nodular cu predominență
limfocitară. Forma clasică se întâlnește la 95% din cazuri și în cadrul ei se
disting patru tipuri histopatologice: bogat în limfocite (BL), scleroză
nodulară (SN), celularitate mixtă (CM) și depleție limfocitară (DL). Acestea
sunt identice din punct de vedere imunofenotipic și genetic, dar sunt diferite
sub aspectul trăsăturilor clinice și al asocierii cu virusul Epstein-Barr
(VEB).
Elementul descriptiv
caracteristic, întâlnit în toate cele patru tipuri, este reprezentat de celula
Sternberg-Reed (SR) care constituie markerul morfologic al LH, fiind
considerată cvasipatognomonică pentru acesta. La colorația standard cu
hematoxilin-eozină, celula SR apare mare (20–50μ), cu citoplasmă bazofilă sau
amfofilă, corpi Golgi bine dezvoltați, nucleu bilobat sau multilobat, cu unul
sau mai mulți nucleoli mari (5–7μ), eozinofili, cel puțin câte un nucleol în
lobii nucleari, înconjurați de un halou clar, realizând aspectul caracteristic
de „ochi de bufniță”, cu cromatina marginată sau condensată în arii dense
(aspect de „nuclei pătați”) și membrana nucleară groasă, neregulată (fig 6A).
S-au descris și variante ale celulei SR clasice, cum ar fi: varianta „mononucleară”
(celula Hodgkin) (fig. 6B), unde nucleul apare unic, rotund sau ovalar,
cu nucleoli mari sub formă de incluzii; varianta „lacunară”, unde citoplasma
apare clară (fig. 6C); varianta „mumificată”, unde celula SR apare cu
citoplasmă și nuclei picnotici, roșietici (fig. 6D); varianta „popcorn”,
unde nucleul apare multiplu polilobat (fig. 6E). Celulele SR sunt rare,
reprezentând 0,1–10% din infiltratul celular din ganglion și pot fi dispuse
izolat sau în grupuri variabile.
Structura ganglionului
apare „ștearsă” (termen consacrat în anatomopatologie semnificând dispariția
structurii normale a ganglionului în mare parte sau la nivelul întregii
secțiuni a acestuia) prin înlocuirea cu o populație heterogenă de celule
formată din polimorfonucleare neutrofile și eozinofile, histiocite (unele
epitelioide), plasmocite, mastocite, celule dendritice, fibroblaști și
limfocite T în proporții variabile, proporție în scădere treptată de la tipul
BL la cel DL și benzi de fibroză de grosime și densitate variată, sugerând un
aspect inflamator.
Aspectul histologic descriptiv permite identificarea în practică
a acestor tipuri cu relativă ușurință, precizarea tipului histologic făcând
parte, alături de stadiul clinic, din diagnosticul complet al LH. O scurtă
descriere a lor este făcută mai jos.
Tipul BL are o frecvență de aproximativ 5% și se întâlnește
predominant la vârste de peste 50 de ani, iar la diagnostic stadiul clinic este
predominant I–II, rareori fiind asociate semne generale, mase ganglionare mari
(„bulky”), determinare mediastinală sau extraganglionară și se asociază cu un
răspuns bun la tratament. Celulele SR au trăsături clasice, infiltratul este
bogat în limfocite dispuse adesea nodular, dar se asociază elemente de scleroză
focală și rare eozinofile (fig. 7A).
Tipul SN este cel mai
frecvent (60–80%) și se întâlnește preponderent la adolescenți și adulți
tineri, mai frecvent la femei, cu determinări aproape exclusiv
supradiafragmatice. Determinarea mediastinală este frecventă, iar evoluția este
favorabilă. Celulele SR aparțin cel mai adesea variantei lacunare (nucleu
nelobat, citoplasmă clară sau slab acidofilă condensată perinuclear și
periferic, realizând spații mari goale) (fig. 6C). Uneori, celulele SR
lacunare sunt foarte frecvente, aglomerate în plaje întinse cu necroze
centrale, definind varianta „sincițială” de SN (fig. 7B) ce are
prognostic rezervat. Scleroza este importantă, constând în benzi largi de
colagen, cu birefringență verde în lumina polarizată, care împart parenchimul
ganglionar în noduli mari, vizibili uneori și macroscopic. Nodulii (fig. 7B)pot conține un procent foarte variabil de limfocite, de la „bogat” la
„depletizat” și zone de necroză.
Tipul CM are o frecvență de 20–30% și se întâlnește predominant
la vârste mari. Asociază semne generale, adenopatii extinse, frecvent
subdiafragmatice și cu determinări extraganglionare. Celulele SR sunt frecvente
și cu aspect clasic, infiltratul celular este foarte polimorf cu frecvente
eozinofile și celule epitelioide, realizând aspectul de granulom, fibroza este
absentă sau fin reticulară, necrozele sunt rare (fig. 7C).
Tipul DL este cel mai rar (<5%) dar se asociază cu
manifestări clinice severe și prognostic rezervat. Stadiile III–IV la
diagnostic, semnele generale, determinările extraganglionare și interesarea
măduvei osoase sunt frecvente. Microscopic, componenta limfocitară a
infiltratului este foarte redusă, celulele SR pot fi frecvente dar și foarte
rare și deseori prezintă varianta mumificată. Sunt prezente zone de necroză iar
fibroza este bine reprezentată, cu aspect reticular sau dens, fără
birefringență (fig. 7D).
Forma cu predominență limfocitară nodulară (PLN) se întâlnește
la 5% din cazurile de LH și este o entitate cu caracteristici comune atât
pentru LH, cât și pentru LNH. Aceasta se prezintă clinic numai cu adenopatii
periferice cel mai adesea unice, uneori de dimensiuni mari, care au crescut
lent în decurs de luni sau ani, fără semne generale, cu frecvență crescută la
bărbații de vârstă medie și cu mare sensibilitate la tratament. Radioterapia
localizată determină supraviețuiri îndelungate (de cel puțin 15 ani la peste
90% din cazuri), dar cu posibile recăderi tardive. Totuși, la un procent
relativ mic de cazuri (14%), PLN se poate transforma în limfom difuz cu celule
mari B. Microscopic, structura ganglionului apare ștearsă de un fond de
limfocite dispuse cel mai adesea sub formă de noduli mari, izolați sau
confluenți, cu absența fibrozei și a elementelor de granulom, cu excepția
prezenței a câtorva celule epitelioide și cu rare celule SR-like (denumite în
prezent celule limfocitice și histiocitice – celule L&H – cu aspect
standard sau în varianta caracteristică de „floricele de porumb”, popcorn) (fig.
7D). Menținerea acestei forme în cadrul mai larg al LH apare ca o soluție
provizorie, până la găsirea unei încadrări mai adecvate.
Diagnosticul diferențial histopatologic al LH se face cu o
varietate de boli limfoproliferative și nonlimfoproliferative cronice, mai ales
în cazul prezenței celulelor SR-like. Reexaminările preparatelor din anii
ʼ70–ʼ80 au produs numeroase reconsiderări ale diagnosticului. De aceea,
imunofenotiparea a devenit esențială pentru un diagnostic corect, fiind o
practică universală astăzi. Profilul imunofenotipic al LH clasic este: CD30
pozitiv (fig. 8) și CD15 pozitiv, la nivelul celulelor SR standard sau
variantelor, dar negative pe celulele de fond, la 98% și respectiv 80% din
cazuri, CD20 pozitiv la 30–40%, CD79a la 10% din cazuri, CD45 și EMA (antigenul
membranar epitelial) negativ. Forma PLN apare CD20 precum și CD45 și EMA
pozitiv în noduli, CD30 negativ sau slab pozitiv și CD15 constant negativ în
celulele SR, sugestivă fiind prezența de „rozete” formate din limfocite T
înconjurând o celulă mare de tip SR (L&H). Diagnosticul histologic al LH
necesită un specialist hematopatolog experimentat și un panel larg de anticorpi
monoclonali conjugați.
.jpg)
