Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  SPECIALITĂȚI

Transplantul autolog și progresele în tratamentul mielomului multiplu (2)

Viața Medicală
Dr. Radu GOLOGAN joi, 26 octombrie 2017
     Examenul histopatologic și imunohistochimic al măduvei osoase îl completează pe cel citologic, oferind o evaluare mai precisă a procentului de plasmocite clonale mielomatoase care sunt adesea dispuse focal (fig. 6) și paratrabecular.
     În aproximativ 30–50% din cazuri, plasmocitul mielomatos nu poate fi deosebit de cel normal, diagnosticul punându-se pe baza procentului și al profilului imunologic. Profilul antigenelor de suprafață (citometrie în flux) al plasmocitului normal presupune coexistenta CD138 și CD38, și prezența a CD78, CD81 și CD27, precum și a CD319, și absența CD45, CD19, CD20. În timp ce plasmocitul mielomatos adaugă alte antigene: CD28, CD33, CD56 și pierde CD27 și CD81. Mai important, el prezintă o expresie omogenă a unui singur izotip, kappa sau lambda, identic cu cel decelat în plasmă (a se vedea mai jos), precizându-se astfel clonalitatea plasmocitelor.
     Examenul citogenetic nu are valoare pentru diagnostic (așa cum este cazul altor hemopatii maligne ca leucemia mieloida cronică sau leucemia acută promielocitară – a se vedea și numărul 19 (1425) și numărul 25 (1431) din „Viaţa medicală”), deoarece în mielomul multiplu (MM) nu există un marker cromozomial. Doar 20–30% din cazuri au cariotipuri anormale. Totuși se consideră astăzi că MM este o hemopatie malignă cu aberații citogenetice și moleculare frecvente și complexe (hipo- sau hiperploidii, rearanjări ale lanțurilor grele de imunoglobuline), virtual 100% din pacienții cu MM având anomalii citogenetice. Nedecelarea anomaliilor se datorează atât indicelui scăzut de proliferare al plasmocitelor, cât și adeseori a numărului redus de plasmocite din eșantionul de măduvă prelevat în stadiile incipiente sau a dispunerii lor focale. Valoarea acestei investigații a crescut în ultimii ani dată fiind importanța pentru prognostic a diverselor anomalii citogenetice și a introducerii pe scară largă a examinării prin interphase fluorescence in situ hybridization (iFISH) care decelează anomalii la >90% din pacienți (fig. 7).
     Evaluarea imunologică și biochimică a serului și urinii pacientului urmărește punerea în evidență a „componentului monoclonal” (componentul „M”), respectiv a imunoglobulinelor sau a fragmentelor acestora (lanțurile ușoare libere) secretate de clona de plasmocite, component a cărui prezență este asociată de regulă cu scăderea nivelului imunoglobulinelor normale. Deoarece un plasmocit produce un singur tip de imunoglobulină care conține aceeași clasă de lanț greu (notată cu γ-gama sau α-alfa sau µ-miu sau δ-delta sau ε-epsilon) și același tip de lanț ușor (notat κ-kappa sau λ-lambda), clona de plasmocite mielomatoase proliferată va secreta în exces în serul pacientului imunoglobuline (denumite în trecut paraproteine), având același lanț greu și același lanț ușor, caracterizându-se astfel prin mare omogenitate în cadul investigației imunochimice.
     Pe de altă parte, plasmocitul secretă de regulă în ser un exces de lanțuri ușoare libere (neasamblate în imunoglobuline), exces dezechilibrat (fie spre k, fie spre λ) și mult amplificat în cazul plasmocitului mielomatos (valori normale: lanțuri ușoare libere tip κ: 3,3–19,4 mg/L, lanțuri ușoare libere tip λ: 5,7–26,3 mg/L, raport κ/λ = 0,26–1,65). Raportul lanțurilor ușoare k/λ stabilește clonalitatea care este dovedită prin valorile anormale ale raportului, situate fie sub 0,26, fie peste 1,65. În MM lanțul ușor interesat (k sau λ) are valori ≥100 mg/L. Lanțurile ușoare libere având greutate moleculară mică trec în filtratul glomerular și sunt apoi absorbite la nivelul tubilor proximali, ajungând în urină în cantități mici (valori normale: lanţuri uşoare libere tip κ: <7,1 mg/L, lanţuri uşoare libere tip λ: <3,9 mg/L, raport κ/λ = 0,7–6,2). În MM producția de lanțuri ușoare libere fiind mult crescută, capacitatea tubulară de absorbție este depășită și astfel ele se regăsesc în urină în cantități mari (≥200 mg/24 ore). Astăzi este stabilit că termenul de proteină Bence-Jones se referă la lanțurile ușoare libere atât din ser, cât și din urină. În practică persistă utilizarea acestui termen doar în cazul celor din urină, pentru a respecta tradiția istorică.
     Testele recomandate pentru evidențierea componentului M sunt: electroforeza proteinelor serice (componentul M apare sub formă de bandă omogenă – „bandare”) (fig. 8), electroforeza proteinelor serice cu imunofixare (care evidențiază clasa imunoglobulinelor monoclonale), determinarea cantitativă a imunoglobulinelor în ser, determinarea nivelului seric de lanțuri ușoare libere și a raportului dintre acestea, analiza imunologică și biochimică a urinii pe 24 de ore (dozarea proteinelor, electroforeza simplă și cu imunofixare a proteinelor urinare). De remarcat importanța câștigată în ultima decadă de determinarea cantitativă a lanțurilor ușoare libere în ser și a raportului acestora. Acest test a devenit un instrument preferat (datorită sensibilității crescute) atât pentru urmărirea evoluției unei gamapatii monoclonale cu semnificație nedeterminată, cât, mai ales, pentru diagnosticul MM (în special în cazul celui ne- sau oligosecretant). De asemenea este important în evaluarea prognosticului și urmărirea evoluției bolii înainte și după tratament atât în formele cu component M de tip imunoglobulinic, cât și în cele cu component M de tip lanț ușor. Testul este deosebit de util în situații în care componenul M este sau devine nedetectabil prin metodele electroforetice uzuale (<1 g/dl în ser sau < 200 mg/24 ore în urină). Acest test tinde să înlocuiască analiza urinii în MM care în afara sensibilității inferioare este influențată și de gradul de afectare a funcției renale. El poate fi efectuat în România în laboratoare specializate (cost aproximativ de 50 de euro). Componentul M este decelat prin electroforeza proteinelor din ser sau urină la 97% din pacienții cu MM, acesta aparținând clasei IgG la 50–60% din pacienți, clasei IgA la 20% din aceștia, numai lanțurilor ușoare k sau λ la 20% ale claselor IgD și IgE și biclonal la <10% din pacienți. Componenul M al IgM este caracteristic unei gamapatii monoclonale diferită de MM și denumită boala Waldenstrom.
     Investigarea imagistică pune în evidență leziunile osteolitice care se pot vizualiza frecvent la nivelul craniului, coloanei vertebrale (evidențiind eventuale tasări, fracturi și deplasări vertebrale), oaselor bazinului, oaselor lungi. Se efectuează de rutină radiografie standard, aceasta fiind metoda recomandată. Totodată se pun în evidență și zonele cu risc crescut de fractură, fracturile asimptomatice și cele cu risc de a genera complicații neurologice. Leziunile apar sub formă de zone de transparență crescută a osului cu contur bine circumscris, rotund, ovalar sau neregulat, fără scleroză marginală. Frecvent, sunt multiple, dispuse difuz sau grupat, uneori confluente, realizând aspectul de „miez de pâine” (fig. 9) și se asociază cu osteoporoza de extindere și grade variabile. Deși s-a dovedit că examinarea prin rezonanță magnetică nucleară este capabilă să deceleze leziuni ale coloanei vertebrale la 40% din cazurile de MM cu radiografie normală în aceleași teritorii, conform recomandărilor mai recente (Grupul Internațional de Lucru pentru Mielomul Multiplu, 2014), examinarea prin tomografie computerizată (examinare corporală cu doze joase) sau prin rezonanață magnetică nucleară corporală (sau limitată la coloana vertebrală) și eventual prin PET-CT se limitează fie la cazurile cu absența leziunilor la examenul radiologic standard, fie în caz de mielom smoldering sau solitar. Prezența mai multor leziuni focale de ≥5 mm la examinarea prin rezonanță magnetică nucleară indică un risc mare de progresie a bolii în următorii doi ani. Scintigrama osoasă și densitometria osoasă nu sunt utile pentru investigarea MM.
     Alte teste utile în investigarea unui pacient cu mielom multiplu sunt: viteza de sedimentare a hematiilor (mult crescută, cu excepția mielomului micromolecular), hemograma (modificată în caz de insuficiență medulară), nivelul în ser al creatininei și al acidului uric (produs în exces de celulele mielomatoase), nivelul albuminei, al β2-microglobulinei, lactatdehidrogenazei serice și al proteinei C-reactive (valori semnificative mai mari de 4,0 mg/dL), precum și al calcemiei și al vâscozității serului, îndeosebi în caz de simptomatolgie ce sugerează afectarea sistemului nervos central sau epistaxis.

 

Bazele imunobiologiceale patogenezei MM

 

     Astăzi se consideră că mielomul apare ca urmare a unor modificări genetice ale plasmocitului și de la nivelul micromediului în care acesta se dezvoltă, care determină transformarea în mai multe etape a plasmocitului normal în cel malign. Anomaliile genetice sunt complexe, apar precoce și cresc ca frecvență pe măsura evoluției bolii. Acestea sunt hiper- sau hipodiploidii, translocații ce interesează cromozomul 14, pe de o parte, și cromozomii 4, 11, 16 și 20, pe de alta, pierderi sau câștig de material cromozomial, modificări epigenetice, mutații genice activatoare. Cromozomul 14 conține locusul (q32) aferent lanțurilor grele (H) de imunoglobuline și, în urma translocației, gene stimulatoare pentru procesele de recombinare care determină diversitatea lanțurilor H sunt juxtapuse cu oncogene (FGFR3 pe der (14) și MMSET pe der (4), de exemplu). O altă consecință a translocațiilor este activarea ciclinelor D și a genelor MAF urmată de dereglarea ciclului celular (a tranziției G1/S) și alterarea interacțiunii plasmocit-micromediu. Un rol major în evoluția MM îl au anomaliile genetice secundare care duc la activarea genelor MYC, NRAS și KRAS, TP53 și la inactivarea unor inhibitori ai unor cicline. Anomaliile genetice determină modificări ale răspunsului la stimulii de creștere din micromediu, ale expresiei moleculelor de adeziune și a altor proteine cu funcție de receptor de pe suprafața plasmocitului. Astfel este stimulată secreția de citokine cu acțiune proliferativă și antiapoptotică, cum sunt IL-6, factorul de creștere endotelio-vascular, factorul de creștere 1 asemănător insulinei, factori de necroză tumorală, IL-10 și altele care sunt secretate de celulele stromale, dar și de plasmocitul însuși prin crearea unor „anse de amplificare” para- și autocrine. Se dezvoltă un complex de factori celulari și non-celulari care creează „nișe” fibrocelulare unde plasmocitele se dezvoltă, fiind favorizată creșterea, supraviețuirea și migrarea acestora. Leziunile osoase, care reprezintă un element caracteristic MM, nu sunt rezultatul acțiunii litice locale a plasmocitelor mielomatoase, ci a unei activități rezorbtive crescute a osteoclastelor. Aceasta este consecința dezechilibrului dintre receptorul activator al factorului nuclear kappa B (FNkB), respectiv RANK ce stimulează activarea, proliferarea și fuziunea osteoclastelor și osteoprotegerina care inhibă acest proces prin blocarea legării receptorului de ligandul său specific. Efectul este amplificat și de alți factori secretați de plasmocitul mielomatos, cum ar fi cei care reduc activitatea osteoblaștilor. O reprezentare a complexității interacțiunii dintre plasmocit și măduva osoasă în MM și a conscințelor metabolice intra- și extracelulare se afla în fig. 10.
     Se poate remarca că în MM nu avem de-a face, până în prezent, cu un singur eveniment genetic determinant al transformării neoplazice a plasmocitului, ci cu mai multe astfel de evenimente, dar care nu determină transformarea în sine, ci produc dereglarea unor căi metabolice care determină comportamentul aberant al celulei. Eficacitatea tratamentului cu imunomodulatori și inhibitori de proteazom se explică tocmai prin interferarea cu aceste mecanisme dereglate și nu cu anomalia genetică transformantă. Astfel, nu putem vorbi, în acest caz, de o terapie „țintită” în sensul strict al cuvântului.

 

Criterii de diagnostic, stadializare și forme clinice

 

     Diagnosticul MM s-a bazat mult timp pe triada: prezența plasmocitelor în măduva osoasă într-un procent de peste 10%, prezența componentului monoclonal IgG la un nivel de peste 20 g/L și IgA peste 10 g/L în ser sau peste 1 g/24 ore în urină și prezența leziunilor osteolitice. În timp, a fost propusă tetrada de acronime CRAB (prezentă însă la doar 80% din cazuri) constând din hipercalcemie, calciu seric total de peste 11,5 mg/dl (C), insuficiență renală cu un nivel al creatininei de peste 2 mg/dl sau clearance-ul la creatinină mai mic de 40 ml/min (R), anemie cu Hb sub 10 g/dl sau 2 g/dl sub limita inferioară a normalului (A), afectare osoasă (leziuni osteolitice, osteopenie severă, fracturi patologice) (B) asociată cu evidențierea a cel puțin 10% plasmocite în măduva osoasă și a componentului monoclonal în ser sau urină. Având în vedere necesitatea crescândă a unei delimitări cât mai precise a formei active de boală de cea asimptomatică, de aceasta depinzând decizia de a trata sau nu boala, criteriile de diagnostic au fost revizuite recent (2014).
     Mielomul asimptomatic reprezintă aproximativ 14% din cazurile de MM. Este considerat o formă intermediară între gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (GMSND) și mielomul activ. El are o rată medie de trecere spre forma simptomatică de 10% pe an în primii cinci ani de la diagnostic, 3% pe an în următorii cinci ani și 1% pe an în următorii zece an. Această formă nu necesită tratament, ci doar monitorizare clinică și paraclinică. Nu există până în prezent biomarkeri care să identifice pacienții cu risc crescut de trecere spre forma activă de MM. Pentru diagnosticul de mielom asimptomatic (smoldering), se aplică, conform ultimelor recomandări, următoarele criterii: prezența componentului M în ser (IgG sau IgA) peste 3g/dL sau peste 500 mg (k sau λ) în urina pe 24 de ore și/sau plasmocite monoclonale 10–60% în biopsia de măduvă osoasă și absența afectării clinice caracteristice (a semnelor CRAB) și a amiloidozei.

Etichete: Hematologie

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.