Microbiomul intestinal reglează maturarea sistemului nervos enteric prin rețelele de serotonină, aflăm dintr-un articol publicat săptămâna trecută în Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Cercetătorii din spatele studiului, Filippe De Vadder (cercetător la Universitatea Gothenburg din Suedia) și echipa sa, au descoperit că trilioanele de bacterii din intestine reglează producția hormonilor și a neurotransmițătorilor locali, inclusiv a serotoninei – moleculă asociată cu neurogeneza și neuroprotecția. Astfel, prin eliberarea de serotonină și activarea consecutivă a receptorului 5-HT4, se pare că bacteriile intestinale induc maturarea sistemului nervos enteric. Colonizarea cu bacterii a tractului digestiv steril al șoarecilor de laborator adulți a modificat neuroanatomia sistemului nervos enteric și a crescut rata de tranzit intestinal, prin stimularea proliferării progenitorilor neuronali enterici la nivelul intestinului. Aceleași rezultate au fost obținute prin modularea farmacologică a receptorilor 5-HT4.
    Serotonina (5-hidroxitriptamina sau 5-HT) este produsă, în proporție de 90%, de celulele enterocromafine epiteliale și intestinale. În organism, serotonina se găsește în două tipuri de țesuturi – mucosal și neuronal –, fiecare din acestea utilizând o formă diferită de triptofan-hidroxilază. Celulele enterocromafine folosesc triptofan-hidroxilaza-1 (TPH1), în timp ce neuronii folosesc triptofan-hidroxilaza-2 (TPH2) pentru sinteza serotoninei. Și efectele serotoninei sunt diferite în cele două țesuturi, mediatorul având efecte proinflamatorii la nivel intestinal, dar efecte neuroprotectoare la nivelul sistemului nervos. Sistemul digestiv este unic în organism, prin prisma faptului că este deservit de un sistem nervos propriu, format din plexul mienteric și plexul submucosal, care reglează motilitatea intestinală, fluxul sangvin, secreția și absorbția fluidelor. Recent, la murine s-a demonstrat că sistemul nervos enteric se reînnoiește încontinuu și după naștere, deși până nu demult se credea că neuronii enterici nu se mai formează după ziua 21 postnatal. Perioada postnatală este foarte importantă în ceea ce privește maturarea tractului digestiv, a sistemului imun mucosal din intestine, a microbiomului și a sistemului nervos enteric. Șoarecii necolonizați cu bacterii au prezentat modificări structurale și anormalități funcționale ale sistemului nervos enteric, reversibile după colonizarea cu bacterii de la donatori normali. Colonizarea șoarecilor fără bacterii a crescut tranzitul intestinal și a fost asociată cu eliberarea de serotonină cu efecte neuroprotectoare.
    Cercetătorii de la Universitatea Gothenburg au colonizat șoareci fără bacterii în vârstă de 12 săptămâni cu microbiom de la șoareci de aceeași vârstă. Ulterior au observat că, în urma colonizării, timpul de tranzit intestinal al șoarecilor anterior fără bacterii s-a scurtat, normalizându-se la 15 zile de la colonizare, atunci când microbiomul s-a maturat. Filippe De Vadder și echipa sa nu au găsit o diferență în privința numărului neuronilor mienterici sau în privința inervației mușchilor longitudinali ai plexului mienteric (fig. 1). Cu toate acestea, inervația epiteliului colonic a fost redusă în rândul șoarecilor fără bacterii. Colonizarea a crescut densitatea rețelei de celule gliale (fapt demonstrat și de alt studiu1 – menționează autorii articolului), dar nu și numărul celulelor progenitoare gliale și neuronale. Cercetătorii din spatele studiului cred că ar putea fi două explicații pentru această creștere a rețelei de celule gliale din epiteliul colonic: celulele devin mai mari după colonizare sau celulele gliale exprimă într-un procent mai mare markerul specific S100β, utilizat la identificarea celulelor la imunohistochimie. Celulele progenitoare pot da naștere neuronilor și celulelor gliale, iar în acest studiu 1% din numărul total al celulelor progenitoare din plexul mienteric al murinelor au exprimat proteina Ki67, marker celular de proliferare, la 15 zile după colonizare.
    O parte foarte interesantă a cercetării a urmărit efectul depletizării microbiene după tratamentul cu antibiotice administrat timp de trei săptămâni. Depleția microbiană a fost urmată de lărgirea cecului și reducerea inervației mucoasei colonice și a plexului mienteric, din cauza reducerii rețelei de celule gliale. Acest lucru sugerează că microbiomul nu este necesar pentru formarea celulelor și rețelei de celule gliale, ci pentru menținerea ei, concluzionează autorii studiului.
    În urma colonizării tubului digestiv al murinelor, studiul a arătat că a scăzut numărul celulelor ce exprimă nestină – o proteină citoscheletală exprimată de celulele stem neuronale și de celulele stem din plexul mienteric. Acest lucru sugerează că murinele fără bacterii au o plasticitate mai mare a sistemului nervos enteric, ce persistă minimum trei zile după colonizare, până la maturarea microbiotei (de la trei la 15 zile). Din celulele care exprimă nestină ale șoarecilor fără bacterii, 5% au prezentat capacitatea de proliferare între trei și 15 zile după colonizare, față de 1% din aceleași celule ale șoarecilor crescuți convențional sau după maturarea microbiomului.
    Eliberarea mucosală de serotonină este protectivă pentru sistemul nervos enteric în primele faze ale colonizării (fig. 2). Rețelele neuronale serotoninergice au fost aproape absente la șoarecii fără bacterii și au fost restabilite după colonizare. Rețelele serotoninergice au avut nevoie de microbiomul intestinal pentru a se menține în formă bună, iar antibioticele au avut un efect nefavorabil asupra acestor rețele, distrugând bacteriile intestinale. Autorii studiului au arătat că receptorii 5-HT4 sunt exprimați la nivelul celulelor nervoase enterice, în mod special la nivelul neuronilor mienterici, iar expresia receptorilor este dependentă de prezența microbiomului intestinal.
    Filippe De Vadder și echipa sa au încercat în continuare să demonstreze rolul serotoninei asupra neuroplasticității, prin inhibarea celor două enzime responsabile de formarea neurotransmițătorului. Astfel, ei au inhibat enzimele TPH1 și TPH2 folosind PCPA, un inhibitor selectiv și ireversibil, și rezerpină – un inhibitor al transportorului vezicular de monoamină. După inhibiția celor două enzime, rețeaua de neuroni mienterici s-a redus și, în mod surprinzător, a crescut proporția neuronilor care exprimă nestină, fapt interpretat drept o inhibare a diferențierii neuronale din progenitori nestin-pozitivi. Cu toate acestea, autorii studiului nu pot exclude eventuala influență asupra maturării neuronale a blocării dopaminei și noradrenalinei prin inhibarea transportorului vezicular al monoaminei.
    Prin inhibarea receptorului 5HT4, cercetătorii au observat că nu este afectată densitatea rețelei neuronale, dar numărul neuronilor mienterici scade. Activarea receptorului 5HT4 reglează proliferarea celulelor neuronale progenitoare din sistemul nervos enteric și a fost urmată de creșterea tranzitului intestinal, creșterea numărului de neuroni mienterici și creșterea inervației mucoasei colonice. Tratamentul cu agoniști 5HT4 (prucaloprid) protejează neuronii din sistemul nervos enteric de stresul oxidativ, reducând și inflamația din colite. Modificările microbiomului intestinal afectează rețeaua de celule gliale de la nivel enteric, pot cauza sindromul colonului iritabil și pot crește inflamația intestinală, concluzionează autorii studiului.