Ierarhizarea
descoperirilor nu este întotdeauna relevantă și nici dreaptă.
Istoria ne-a dovedit-o în mai multe rânduri. Și totuși,
contribuțiile la progresul științei nu sunt niciodată egale, iar
cele mai importante dintre ele – cele care ne schimbă viața nouă
și generațiilor care vor urma – merită să fie recunoscute,
celebrate și singularizate. Acesta este, de pildă, rostul premiilor
Nobel, de departe cele mai cunoscute. Dar sunt și alte câteva
distincții de mare prestigiu, ale căror câștigători frecvent fac
și pasul următor, spre Nobel. Pentru medicină, premiile Lasker
sunt văzute ca o „anticameră“ a Nobelului. Acordate anual din
1945 încoace, de Fundația Lasker, ele răsplătesc geniul unor
oameni de știință ale căror rezultate au constituit contribuții
importante la progresul medicinii, în domeniul cercetării
fundamentale, al clinicii sau al sănătății publice. Iar
consistența criteriilor pentru alegerea câștigătorilor este
confirmată de cei optzeci de laureați ai premiului Nobel care au
câștigat întâi un premiu Lasker.
Marțea
aceasta (13 septembrie) au fost anunțați câștigătorii anului
2016. Alegerile de anul acesta erau cumva previzibile, dar constituie
o valoroasă recunoaștere a unor cercetări care au revoluționat
medicina.
William G. Kaelin Jr.
Peter J. Ratcliffe
Gregg L. Semenza
Premiul Albert Lasker pentru cercetare fundamentală a fost
câștigat de William
G. Kaelin Jr.
(Dana Farber Cancer Institute, Harvard Medical School), Peter
J. Ratcliffe
(University of Oxford, Francis Crick Institute) și Gregg
L. Semenza
(Johns Hopkins University School of Medicine) pentru descoperirile
lor privind monitorizarea oxigenului la nivel celular, un proces
esențial pentru supraviețuire. Cei trei au descoperit calea prin
care celulele umane și ale celor mai multe animale simt și se
adaptează la schimbarea disponibilității oxigenului.
Ralf F. W. Bartenschlager
Charles M. Rice
Michael J. Sofia
Premiul
Lasker~DeBakey pentru cercetare clinică medicală a fost câștigat
de Ralf
F. W. Bartenschlager (Universitatea
Heidelberg), Charles
M. Rice
(Rockefeller University) și Michael
J. Sofia
(Arbutus Biopharma) pentru dezvoltarea sistemului de replicare și a
tratamentului împotriva hepatitei C – sistemul de studiu al
replicării virusului hepatitic C a revoluționat rapid tratamentul
infecției cu VHC. În fine, Premiul Lasker~Koshland pentru realizări
deosebite în științele medicale i-a fost decernat lui Bruce
M. Alberts (University
of California, San Francisco) pentru descoperiri în domeniul
replicării ADN și pentru leadership în știință și educație.
Povestea
răspunsului la hipoxie
Despre
importanța oxigenului pentru viață nu mai scriem aici, deoarece
existența speciei umane și a celor mai multe reprezentante ale
regnului animal nu ar fi posibilă în absența acestuia. Mecanismele
oxidative au fost descifrate mai demult, dar, până în ultimul
deceniu al secolului trecut, încă nu se știa cum simt celulele
lipsa oxigenului și prin ce mecanism hipoxia declanșează
producerea de eritropoietină. La începutul anilor ʼ90, Gregg
Semenza (genetician) și Peter Ratcliffe (nefrolog) au identificat o
secvență ADN necesară pentru activarea genei eritropoietinei
dependentă de hipoxie. Fragmentul de ADN respectiv avea un efect
curios atunci când era atașat de alte gene: făcea ca și acestea
să fie activate de mediul sărac în oxigen. În 1995, grupul de la
Johns Hopkins a raportat purificarea a două subunități ale
așa-numitului „factor inductibil prin hipoxie 1“ (HIF-1), alfa
și beta.
Echipele
celor doi au reușit să demonstreze că, la mamifere, HIF este activ
în practic toate celulele, ba chiar că este conservat și la
speciile primitive, care nu au organe speciale pentru aportul de
oxigen. Cercetările ulterioare au arătat că HIF modulează
expresia a nu mai puțin de o mie de gene implicate în adaptarea la
hipoxie – și e vorba de gene care reglează diviziunea celulară,
metabolismul, inflamația etc.
Pasul
spre clinică
La
eforturile celor două echipe avea să li se alăture o a treia, dar
cumva neașteptat. Grupul oncologului Bill Kaelin, de la Dana Farber,
studia modul în care apărea boala von Hippel-Lindau (VHL),
caracterizată prin tumori puternic vascularizate la nivelul
ochiului, sistemului nervos central și al rinichiului. Defectele
genei VHL se reflectă asupra proteinei VHL (pVHL), iar celulele
lipsite de această proteină prezintă niveluri foarte ridicate de
transcriere a genelor induse de hipoxie, indiferent de concentrația
în oxigen. Un important pas înainte s-a produs în 2001, odată cu
publicarea simultană în revista Sciencea
două studii care descopereau un mecanism elegant al monitorizării
oxigenului de către celule.
Fig. 1 – În condiții de hipoxie (stânga), HIF-1 rămâne intact și ajunge în nucleu, unde activează genele pentru eritropoietină, VEGF și alte proteine care promovează un răspuns adaptiv la hipoxie. În prezența oxigenului (dreapta), o prolil-hidroxilază utilizează O2 pentru a crea un grup hidroxil pe HIF-1a. Hidroxilul permite proteinei VHL să marcheze HIF-1a cu ubicuitine, după care HIF-1 va fi apoi distrus de proteazom. Fără HIF-1, genele induse de hipoxie nu se mai activează Ilustrație de Cassio Lynm
Grupurile lui Kaelin și Ratcliffe au
raportat că HIF-1α suferă hidroxilare de către prolină în
prezența oxigenului și că pVHL lega specific HIF-1α, pe care îl
degrada dependent de oxigen (fig.
1).
Primul autor al studiului publicat de grupul de la Dana Farber a fost Mircea
Ivan,
absolvent de UMF „Carol Davila“ București, cu un doctorat la
Cardiff, ajuns ca postdoc la Harvard.
Mircea Ivan
„În
aprilie 2001, am raportat descoperirea hidroxilării prolinei în
HIF, arătând că este evenimentul esențial în monitorizarea
oxigenului de către celule“, ne-a declarat Mircea Ivan, în
prezent profesor asociat la Indiana University. „Astfel s-a născut
o nouă arie de cercetare, care în 15 ani, a ajuns foarte aproape de
clinică, un blocant al acestei căi biochimice aflându-se aproape
de finalul fazei 3 în anemia din boala renală cronică. Este
probabil ca aplicațiile să se extindă substanțial, de exemplu în
tratamentul bolilor inflamatorii cronice și ischemice, unde
stabilizarea HIF are un efect citoprotector confirmat“, explică
medicul născut la Brașov. Tot el arată și că „Impactul acestui
domeniu este ușor de apreciat și în domeniul cercetării
fundamentale, mii de studii arătând cum oxigenul, prin
hidroxilazele EGLN, modulează un număr tot mai mare de căi de
semnalizare. Prin analogie cu deja clasicul fosfoproteom, putem deja
discuta de hidroxilproteom,
format de totalitatea grupurilor OH atașate unor proline și
asparagine specifice din proteine diverse funcțional. Hidroxilarea
modifică rapid o varietate de interacțiuni interproteice și
mediază adaptarea celulelor și a organismelor la fluctuațiile
concentrațiilor de oxigen în fiziologie și patologie“.
Aplicațiile
imediate
Mecanismele
descifrate de grupurile celor trei profesori – cărora, între
timp, li s-au adăugat și alții – pot fi de-acum folosite în
scopuri terapeutice. Inhibitorii de prolil-hidroxilază HIF sunt deja
în stadiul clinic cel mai avansat pentru efectul lor asupra genei
eritropoietinei, cu potențialul de a corecta anemia. De altfel,
efectul lor este deja dovedit și pe cicliștii care au fost prinși
dopați cu roxadustat (substanța testată clinic). Eficiența și
posibil și un profil de siguranță superior eritropoietinei ar
putea semnala un viitor blockbuster.
Alte
posibile indicații ale inhibitorilor de prolil-hidroxilază ar putea
fi corectarea circulației sanguine deficitare, prin promovarea
creșterii vasculare. Aici e însă vorba de un cuțit cu două
tăișuri, deoarece proliferarea vasculară este una din
caracteristicile agresivității tumorilor maligne. Dar rezultate
clinice publicate chiar luna aceasta, unele tot de grupul lui Kaelin,
arată cum un compus care dezactivează HIF-2α ar putea fi foarte
eficient în cancerul renal.
Sistemele
de replicare a infecției cu HCV
Miza,
în cazul infecției cu virusul hepatitic C (HCV) este foarte clară:
peste o sută de milioane de oameni sunt infectați cronic cu HCV și
anual mor mai mult de 350.000 de oameni din cauza hepatitei C și a
complicațiilor ei redutabile, ciroza hepatică și carcinomul.
Primul pas în tratamentul bolilor hepatice terminale nu a fost
medicamentos, ci chirurgical. De altfel, premiul Lasker~DeBakey a
fost acordat în 2012 lui Thomas Starzl și Roy Calne, pentru
dezvoltarea acestei proceduri chirurgicale.
În
ce privește virusurile hepatitice, descoperirea lor a început prin
anii ʼ70 ai secolului trecut. După virusul hepatitic A, a fost
rândul HBV, cu faimosul „antigen Australia“ (HBs), pentru care
s-a luat chiar Premiul Nobel (Baruch Blumberg, 1976). Cum testele
pentru HAV și HBV nu ieșeau pozitive decât pentru aproximativ
jumătate din pacienții cu hepatite infecțioase, a fost creat
conceptul de „hepatită non-A, non-B“. Virusul C a fost
identificat abia în 1989, de Michael Houghton (Premiul Lasker în
2000) și a deschis un lung șir de încercări de a replica virusul
în laborator. Lucrurile s-au complicat și mai tare pe măsură ce
au fost descoperite noi genotipuri virale, fiecare cu subtipuri
numeroase. Până la descoperirea unui vaccin sau a unui tratament
țintit, terapia infecției cu HCV s-a bazat inițial pe interferonul
alfa (din 1991 în SUA), căruia i s-a adăugat, un deceniu mai
târziu, ribavirina. Răspunsul virologic susținut era obținut,
prin combinație, la aproape 40% din pacienți, cu prețul unor
efecte secundare greu de suportat de pacienți și în cure cu durata
de 48 de săptămâni.
În
paralel, abia în 1997 avea să fie descifrat genomul virusului C,
care să le permită oamenilor de știință replicarea acestuia în
laborator. Rezultatele au fost raportate de grupurile conduse de
Charles Rice (New York) și Jens Bukh (NIH). Modelul nu a trecut însă
proba pe celule umane, așa că a fost nevoie de o nouă intervenție,
realizată de Bartenschlager, pe atunci la Universitatea din Mainz.
Până la urmă, modelul a fost perfecționat prin intervenții
suplimentare, ale grupurilor conduse de Rice și de Bartenschlager,
iar rezultatul a fost un sistem de replicare eficient și, în
același timp, sigur, deoarece nu producea particule infecțioase.
Marele
salt terapeutic
Medicație
specifică împotriva virusului hepatitic C avea să fie dezvoltată
târziu. Inhibitorii de protează (boceprevir și telaprevir) au fost
aprobați în SUA abia în 2011. În 2005, mai fusese dezvoltat un
analog nucleozidic interesant, care se dovedise eficient în testele
pe sistemul de replicare în laborator, dar care avea o mare problemăin
vivo:
cea mai mare parte a substanței active se inactiva rapid. Ideea a
fost însă preluată de o companie farma, iar echipa lui Michael
Sofia a încercat să găsească o soluție. În 2010, au publicat
rezultatele obținute cu analogul nucleozidic asociat cu un analog
nucleotidic, însă era nevoie de doze mari și de administrări
frecvente pentru a obține răspunsul virologic susținut.
Studiile
au continuat însă cu analogul nucleotidic inițial, care a fost
modificat în așa fel încât să devină activ după o reacție
enzimatică specifică hepatocitului, celulă-țintă și pentru HCV.
Medicamentul a dat rezultatele scontate și în sistemul de
replicare, după care a intrat în studii clinice. Compania a fost
cumpărată de Gilead, iar rezultatele din testele clinice au fost
publicate în ianuarie 2013. Sofosbuvirul, cum a fost denumită noua
substanță, reușise, în combinație cu ribavirina, să elimine pe
termen lung infecția cu HCV. Pentru unele genotipuri, tratamentul
era atât de eficient, că durata curei terapeutice a putut fi redusă
la doar douăsprezece săptămâni. Noua combinație avea să lanseze
regimurile terapeutice fără interferon, curative pentru infecția
cu virusul hepatitic C, după ce sofosbuvirul a fost aprobat pentru
uz uman în SUA, la finele anului 2013.
Drumul
spre 99%
Dar
sistemul de replicare virală a continuat să își demonstreze
utilitatea, ajutându-i pe cercetători să descopere noi
medicamente. O echipă de la Bristol-Myers Squibb a reușit să
identifice un nou medicament, care acționează prin inhibarea
proteinei non-structurale 5A – daclatasvirul. Gilead a preluat
rapid ideea și a dezvoltat un alt inhibitor NS5A, ledipasvirul.
Combinația sofosbuvir-ledipasvir (fig.
2.),
formulată într-o singură pastilă, cu administrare o dată pe zi,
a avut rezultate spectaculoase în testele clinice la pacienții
infectați cu genotipul 1: 96–99% din pacienții netratați
anterior au prezentat răspuns virologic susținut după douăsprezece
săptămâni de tratament, iar adăugarea ribavirinei nu aducea
niciun beneficiu suplimentar. Combinația a fost aprobată de FDA în
octombrie 2014.
Fig. 2 – Tratamentul cu sofosbuvir și ledipasvir pentru infecția cu virusul hepatitic C Ilustrație de Cassio Lynm
Un
an mai târziu, aceeași companie farma care dezvoltase sofosbuvirul
a adus pe piață un nou inhibitor NS5A, velpatasvirul. În
combinație cu sofosbuvirul, în cură de douăsprezece săptămâni,
tratamentul vindecă infecția la 99% din pacienții cu orice genotip
HCV, cu excepția genotipului 3 (doar 95% în acest caz). Aprobarea
FDA pentru noua combinație a fost obținută în iunie 2016.
Bani
vs. sănătate
Victoria
științei asupra hepatitei C este una de răsunet. Rămâne însă
ca și politica sănătății și economia sanitară să poată duce
aceste victorii acolo unde este cea mai mare nevoie de ele: la
pacienții infectați. Costurile aproape prohibitive ale noilor
medicamente fac ca tocmai grupurile vulnerabile, cele mai expuse și
cu prevalențe mari ale infecției cu HCV, să nu aibă acces la
tratament decât, cel mult, în fazele foarte avansate de boală
hepatică.
Numeroase
analize de cost-eficiență au demonstrat că este mai ieftin să
tratezi astăzi infecția la cât mai mulți pacienți, decât să
tratezi, peste câțiva ani, complicații severe precum ciroza
avansată sau cancerul hepatocelular. În același timp, costurile
prea mari (mult mai mari decât costurile reale, deoarece ele includ
nu doar succesul acestei cercetări, ci și costurile eșecurilor de
până acum) au potențialul de a destabiliza sistemele de sănătate
naționale acolo unde prevalența infecției este mare. Probabil că
soluția va veni de la sine în câțiva ani, atunci când vor începe
să expire licențele actuale și când, probabil, va fi dezvoltat și
un (mult mai ieftin) vaccin anti-HCV.
Știința
permite progresul societății
Premiul
Lasker~Koshland pentru realizări deosebite în științele medicale
i-a fost decernat lui Bruce M. Alberts pentru descoperiri esențiale
în replicarea ADN și biochimia proteinelor, pentru leadership
vizionar în conducerea organizațiilor științifice naționale și
internaționale și pentru dedicația și pasiunea pe care le-a pus
în îmbunătățirea educației în știință și matematică.
Bruce M. Alberts
Nu
insistăm asupra meritelor sale științifice, deoarece premiul
Lasker primit are multiple motivații. Bruce Alberts a condus grupul
de editori care și-au propus să unifice domeniul biologiei celulare
cu cel al biologiei moleculare, astfel că, în 1983, vedea lumina
tiparului prima ediție a tratatului Molecular Biology of the Cell,
ajuns în prezent la ediția a șasea (2014).
În
1993, Alberts a fost ales președintele Academiei naționale de
științe a SUA, pe care a condus-o timp de 12 ani. Din această
funcție, a promovat realizarea unor standarde educaționale
consistente pentru știință, iar Academia a publicat numeroase
rapoarte despre cum trebuie predată știința la toate nivelurile de
învățământ. A fost redactor șef al revistei Science
în perioada 2008–2013.
În
întreaga sa carieră, Bruce Alberts a promovat ideea că știința
și educația în știință permit progresul societății: cetățenii
care cer politicienilor să ia decizii bazate pe dovezi creează
societăți mai puternice și mai echilibrate, în contrapondere la
atitudinile iraționale care domină actuala stare de lucruri
mondială.
Notă autor:
Bibliografie
1. Simon MC. The hypoxia response pathways - hats off! N Engl J Med.
2016 Sep 13
2. Thompson CB. Into thin air: how we sense and respond to hypoxia. Cell. 2016. Sep 13
3. Strauss E. Oxygen sensing – an essential process for survival. Lasker Foundation. 2016. Sep 13
4. Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a global cure for chronic hepatitis C
virus infection. Cell. 2016. Sep 13
5. Strauss E. Hepatitis C replicon system and drug development. Lasker Foundation. 2016. Sep 13
6. Alberts B. An addiction to education at all levels. Cell. 2016. Sep 13
7. Walter P, Yamamoto KR. 2016 Lasker~Koshland to Bruce Alberts. Cell.
2016. Sep 13
8. Strauss E. Discoveries in DNA replication, and leadership in science and education. Lasker Foundation. 2016. Sep 13
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
