Alfa-1 antitripsina (AAT) este o proteină sintetizată în principal în celulele hepatice și eliberată de ficat în fluxul sanguin. Prezentă în toate ţesuturile organismului, AAT își manifestă principalul său rol fiziologic la nivelul plămânilor, unde protejează ţesutul alveolar sănătos de leziunile proteolitice cauzate de enzime.

Deficitul de AAT este determinat de apariţia mutaţiilor la nivelul genei codificante SERPINA1 și se traduce în afecţiuni pulmonare și hepatice. La nivel hepatic, acumularea de Z-AAT, o proteină apărută în cazurile severe de deficit de AAT prin substituţia homozigotă a unui singur aminoacid, se asociază cu leziuni hepatocelulare, inflamaţie și fibroză. În timp, poate evolua către ciroză sau hipertensiune portală și poate duce la decompensare hepatică sau carcinom hepatocelular.

AROAAT-2002 este un studiu pilot de fază 2, deschis, cu doze multiple, conceput pentru a evalua răspunsul terapiei cu fazirsiran în rândul pacienţilor cu boală hepatică asociată deficitului de AAT și cu fibroză hepatică iniţială. Terapia cu fazirsiran se bazează pe interferenţa ARN (ARNi), o tehnică de gene silencing – „reducere la tăcere” –, prin care este redusă producţia proteinei Z-AAT. Astfel, cercetătorii se așteaptă să oprească progresia bolii hepatice și să permită ficatului să se regenereze.

Rezultate favorabile

Potrivit rezultatelor, toţi pacienţii au avut reduceri ale nivelului proteinei Z-AAT în ficat, modificare procentuală mediană în săptămâna 24 sau 48, -83,3%. O reducere medie substanţială faţă de valoarea iniţială a concentraţiei serice de Z-AAT a fost observată în toate cohortele. Aceste modificări au fost asociate cu atenuări histologice ale inflamaţiei.

Nivelul biomarkerilor leziunilor hepatice a fost, de asemenea, redus. La momentul iniţial, concentraţiile medii ale alaninaminotransferazei (ALT) au fost peste limita superioară a normalului în toate cohortele, însă după tratament, acestea au scăzut în toate cohortele, din săptămâna 16 până în săptămâna 52.

Regresia fibrozei de cel puţin un stadiu a fost documentată la șapte din cei 12 pacienţi care au primit doza de 200 mg, inclusiv la doi pacienţi cu ciroză. Însă în cohorta pacienţilor care au primit doza de 100 mg (trei pacienţi) nu a fost observată o regresie a fibrozei, aceasta fiind evaluată tot prin biopsie. Doi pacienţi din cohorta celor care au primit 200 mg au avut o progresie a fibrozei, evaluată în săptămâna 48, faţă de momentul iniţial. Terapia cu fazirsiran a fost în general bine tolerată. Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut ori s-au agravat după prima administrare de fazirsiran au fost artralgia și creșterea concentraţiilor de creatinkinază în sânge.