Examenul citogenetic evidențiază anomalii
cromozomiale în 40–50% din cazuri, când este efectuat prin analiza metafazelor
din celulele măduvei osoase și la 80% când este efectuat prin FISH (fluorescence
in situ hibridization) din celulele din sângele periferic. Anomaliile
cromozomiale constau, de regulă, în deleții de material genetic. În LLC nu
există un marker cromozomial care să definească boala, așa cum este cazul în
LMC (vezi „Viața medicală” numărul 19 din 12 mai 2017). De aceea, examenul
citogenetic nu are valoare pentru diagnostic, ci numai pentru prognostic.
Deleția brațului lung al cromozomului 13 – del(13q14) – constituie cea mai
frecventă anomalie izolată, fiind întâlnită la aproape 55% din cazuri și se
asociază cu o evoluție benignă a bolii. Deleția brațului lung al cromozomului
11 – del(11q22-23) – este întâlnită în 10–20% din cazuri la diagnostic și la
25% din cei cu boală avansată. Aceasta se asociază cu mase ganglionare
voluminoase și evoluție accelerată. Trisomia 12 se întâlnește în 10–20% din
cazuri, semnificația prognostică a acesteia nefiind încă elucidată. Deleția
brațului scurt al cromozomului 17 – del(17p13) – este evidențiată la 5–10% din
pacienții netratați și la 30–50% din cei care recad după chimioimunoterapie. Se
asociază cu remisiuni scurte și durată de viață redusă. Corelația dintre
rezultatele examenului citogenetic și evoluția LLC este figurată schematic în fig.
8 și fig. 9.
Evaluarea prognosticului pe baza
cariotipului convențional și FISH este considerată astăzi o practică de rutină
în investigarea inițială a unui pacient cu LLC. Tehnicile de biologie
moleculară mai elaborate, precum hibridizarea genomică comparativă, pot
identifica câștiguri sau pierderi de material cromozomial neidentificate prin
metodele standard, însă acestea nu sunt accesibile în cadrul investigațiilor de
rutină.
Determinarea
statusului mutațional al regiunii variabile a lanțurilor grele de
imunoglobuline reprezintă un alt test recomandat pentru evaluarea
prognosticului LLC la diagnostic. Acesta se efectuează prin compararea RT-PCR (reverse
transcriptase polymerase chain reaction) a ADN-ului sau ARN-ului din
celulele din LLC cu cel dintr-o linie germinală (care nu a avut contact cu vreun
antigen, celulă „naivă”) de referință. Statusul poate fi „mutant” (atunci când
omologia este mai mică de 98%) și se notează cu M-LLC sau „non-mutant” și se notează cu NM-LLC. Pacienții cu NM-LLC
au o boală cu evoluție agresivă și un răspuns mai slab la tratament. Deși
introdusă încă din anii 2000 și recomandată în prezent de toate ghidurile
internaționale, această investigație este laborioasă și costisitoare, nefiind
accesibilă în multe centre din lume, inclusiv din România.
Evaluarea densității antigenului CD38 pe
suprafața celulelor din LLC este un alt parametru cu valoare prognostică
independentă și cu aplicabilitate practică. Determinarea se face prin
citometrie în flux și expresia crescută a antigenului (≥30%) se asociază cu
morfologia atipică a limfocitelor, cu prezența deleției 11q, a mutațiilor la
nivelul genei TP53 și cu stadiul avansat al bolii.
Determinarea nivelului proteinei ZAP70,
care este o tirozinkinază citoplasmatică prezentă la nivelul limfocitelor
leucemice, limfocitelor T și NK (absentă în limfocitele B mature normale), se
realizează prin citometrie în flux sau imunohistochimie pe secțiuni de măduvă
osoasă. Este un marker de prognostic rezervat. Un nivel al expresiei mai mare
sau egal cu 20% se corelează cu alți markeri de agresivitate, inclusiv cu
statusul NM al regiunii variabile a lanțurilor grele de imunoglobuline. În
general, nivelul proteinei ZAP-70 se corelează cu nivelul densității
antigenului CD38. Aproximativ 30–40% din cazurile de LLC prezintă o expresie
discordantă a celor doi markeri, situație în care prognosticul este intermediar
între situațiile concordant negative (prognostic bun) și concordant pozitive
(prognostic rezervat).
Atât
evaluarea densității antigenului CD38, cât și a nivelului proteinei ZAP70 sunt
folosite în diverse centre în locul determinării statusului mutațional al
lanțurilor grele de imunoglobuline, mai greu accesibilă, chiar dacă concordanța
nu depășește 80%.
În
afara celor menționate mai sus și a investigațiilor biochimice de rutină, sunt
necesare mai multe teste pentru evaluarea pacientului cu LLC la diagnostic:
electroforeza proteinelor serice și dozarea imunoglobulinelor
(hipogamaglobulinemia este constatată frecvent, iar un component monoclonal de
clasa IgM în cantitate mică este prezent la 2–4% din pacienți), determinarea
nivelului seric al lactatdehidrogenazei (LDH) serice, al β2-microglobulinei
și testul Coombs direct, precum și evidențierea infecției cu virusurile
hepatitice B și C și al imunodeficienței umane dobândite.
Diagnosticul diferențial al LLC trebuie
realizat cu alte boli care prezintă limfocitoză cu limfocite mici adulte
asociată sau nu cu adenopatii sau/și cu splenomegalie. Dintre acestea,
hematologul se confruntă mai frecvent cu următoarele: limfomul cu celule ale
mantalei, limfomul folicular, limfomul splenic al zonei marginale, limfomul
limfoplasmocitar, leucemia cu celule păroase, leucemia prolimfocitară B.
Istoricul bolii, examenul fizic, și în special examenul citomorfologic al
sângelui periferic sunt utile, dar au doar o valoare orientativă. Aspectul
citologic poate fi sugestiv pentru diagnostic în cazul leucemiei cu celule
păroase (fig. 10A), al leucemiei cu limfocite mari granulare (fig.
10B), precum și al leucemiei prolimfocitare (fig. 10C) sau poate
doar să ridice suspiciunea în cazul unui limfom non-Hodgkin cu celulă mică (fig.
10D, E, F). Diferențierea se face numai pe baza aspectului imunofenotipic
evidențiat prin citometrie în flux, prezentat schematic în fig. 11.
Complicațiile care survin mai frecvent pe
parcursul evoluției LLC sunt: infecțiile, citopentiile autoimune și evoluția
clonală (sindromul Richter). Infecțiile sunt întâlnite frecvent și sunt
datorate deficitului imun ce caracterizează boala, atât celular (scăderea
limfocitelor B, T, NK normale și a neutrofilelor, deficit funcțional al
sistemului monocito-macrofagic), cât și umoral (hipogamaglobulinemie). Adeseori
apar și în urma tratamentelor, care accentuează în genere, temporar,
imunosupresia. Ele sunt frecvent produse de germeni piogeni (Streptococcus
pneumoniae, Stafilococcus aureus, Haemophilus influenzae), dar și de
virusuri, reactivarea virusului Herpes Zoster fiind mai frecventă decât în alte
boli hematologice. Infecțiile cu Pneumocystis pneumonia, Listeria
monocytogenes, precum și infecțiile fungice, cele cu citomegalovirus și cu
bacterii oportuniste sunt rare la pacienții netratați, fiind însă frecvente
după unele tratamente. Vaccinarea este indicată cât mai precoce în cursul
evoluției bolii, evitându-se vaccinurile cu virusuri vii.
Complicațiile
autoimune sunt hematologice (citopenii autoimune) și sunt constatate astăzi la
25% din pacienții cu LLC, cele mai frecvente fiind anemia hemolitică autoimună
(AHAI) și purpura trombocitopenică autoimună (imunologică) (PTI). Ele se
întâlnesc în toate stadiile bolii, mai frecvent în stadiile avansate, putând
chiar să preceadă cu câțiva ani (în medie doi) LLC.
AHAI
manifestată clinic se întâlnește în prezent în aproximativ 10% din cazurile de
LLC, procent în scădere evidentă față de acum 30 de ani, când era de 25%.
Diagnosticul se stabilește cu ajutorul testului antiglobulinic (Coombs) direct,
care trebuie efectuat de rutină în LLC. Forma clinico-serologică de boală este
de regulă cea cu anticorpi la cald, cel mai adesea de tip IgG și IgG și C.
Diagnosticul de AHAI este rareori dificil în practica clinică deoarece
reticulocitoza (un semn de hemoliză) poate lipsi, din cauza infiltrației
leucemice medulare, iar un test Coombs pozitiv în absența hemolizei se
întâlnește la aproape 30% din pacienți. AHAI poate evolua fie în paralel cu
evoluția LLC, fie în mod independent, când poate ajunge principala manifestare
și suferință clinică.
Frecvența
PTI, evaluată de unele studii mai recente la 1–5%, este mai greu de apreciat,
din cauza absenței unor teste reproductibile de decelare a anticorpilor
antitrombocitari și absenței unor criterii uniforme de diagnostic al bolii.
Diagnosticul de PTI rămâne încă unul de excludere. Atât AHAI, cât și PTI
răspund bine la tratamentul inițial cu corticosteroizi, dar recad după
intervale variabile, ceea ce obligă la o monitorizare atentă și îndelungată a
acestor pacienți. Alte manifestări autoimune precum aplazia eritrocitară pură
(frecvență de 1%) și granulocitopenia autoimună se întâlnesc mult mai rar.
Hemocitopeniile autoimune trebuie diferențiate de alte citopenii ce survin în
cursul LLC și pentru aceasta este necesară examinarea, uneori repetată, a
măduvei osoase. Mecanismul care poate să explice frecvența mare a citopeniilor
autoimune în LLC nu este încă bine elucidat, constituind în prezent o
preocupare pentru cercetători.
Sindromul
Richter
Sindromul Richter (SR) este definit ca
transformarea LLC, dar și a altor forme de limfoproliferare cronică, într-o
formă mai agresivă de boală, cel mai frecvent limfom non-Hodgkin cu celule mari
(de regulă varianta agresivă cu celule activate) și mai rar în limfom Hodgkin
sau combinații ale acestora. SR survine în LLC în 5–10% din cazuri, cu o rată a
apariției de 0,5–1% pe an și trebuie suspectat când apar semne de evoluție
agresivă, precum alterarea bruscă a stării generale și a statusului de
performanță, apariția semnelor B, creșterea inegală și rapidă în dimensiuni a
ganglionilor și creșterea nivelului LDH. Diagnosticul se stabilește numai prin
biopsie ganglionară excizională dintr-un ganglion selectat clinic sau prin 2-deoxy-2-[18F]fluoroglucose/positron
emission tomography (FDG/PET). La 80% din pacienți, limfomul cu celule mari
din SR este înrudit clonal cu LLC originală, durata de viață nedepășind în
acest caz un an, dar în restul de 20% SR nu este corelat cu clona LLC și durata
de viață medie este de aproximativ cinci ani, apropiată de a unui limfom cu
celule mari de novo. Deși considerat clasic drept o complicație tardivă,
SR este astăzi privit ca o apariție posibilă în orice moment sau stadiu al
evoluției LLC, în medie într-un interval de 1,8–5 ani de la diagnostic. Totuși,
frecvența SR s-a dovedit mai mare la pacienții în stadiile avansate ale LLC, la
cei cu profilul NM al lanțurilor grele de imunoglobuline, la cei cu deleții sau
mutații ale genelor TP53, CDKN2A, NOTCH1, la activarea C-Myc, toate aceste din
urmă investigații genetice nefiind însă accesibile în practica curentă. În
prezent, nu există posibilitatea practică a anticipării evoluției spre SR a
unui pacient cu LLC. Relația cu anumite tratamente și cu virusul Epstein-Barr
nu a putut fi demonstrată cert. Spre deosebire de LMC, care parcurge în cursul
evoluției naturale trei faze distincte (cronică, accelerată și blastică), în
LLC nu au fost descrise aceste faze. Pacienții decedează, de regulă, din cauza
complicațiilor infecțioase sau ale insuficienței medulare, fără ca aspectul
citologic și imunofenotipic al sângelui să se modifice. Totuși, mai recent, în
anul 2010, a fost identificat un subtip denumit „LLC accelerată”, caracterizat
prin niveluri crescute ale LDH în ser și expresie crescută a proteinei ZAP-70,
iar histologic prin prezența în ganglionii limfatici a unor centri de
proliferare extinși și cu activitate mitotică crescută. Durata medie de viață a
acestor pacienți a fost, din momentul biopsiei, de 34 de luni – față de 76 de
luni pentru forma „non-accelerată” și 4,3 luni pentru SR. Rămâne ca acest
subtip de LLC să fie confirmat și de alte studii.
Stadializarea
și evaluarea prognosticului
După cum s-a mai arătat, stadializarea este
o etapă parcursă în mod curent în abordarea pacienților cu hemopatie malignă. Este importantă pentru evaluarea
prognosticului și implicit a atitudinii terapeutice, iar LLC nu face excepție,
cu atât mai mult cu cât afecțiunea este heterogenă, cu o durată de viață medie
între 18 luni și peste zece ani. În practica medicală actuală, sunt două
sisteme de stadializare: Rai (1975) și Binet (1981) (utilizată mai frecvent în
Europa) după numele autorilor care le-au conceput, ambele descriind trei grupe
prognostice (tabelul 2). Ambele sunt simple, ele bazându-se pe examenul
fizic și examene curente de laborator și nu necesită examinare imagistică.
Alături de stadiul bolii au fost
evidențiați mai mulți factori genetici, biochimici, imunfenotipici și clinici
care, izolați sau în grup, s-au dovedit a avea semnificație pentru un
prognostic rezervat (tabelul 3). Din aceștia au fost selectați în 2016
cinci parametri independenți utilizați în practică pentru elaborarea unui scor
prognostic internațional (CLL-IPI). Pe baza acestora poate fi anticipată durata
de viață la cinci ani și timpul până la începerea tratamentului pentru
pacienții aflați în stadiile incipiente ale bolii. Au fost incluși: statusul
genei TP53, exprimat parțial prin del (17 p), statusul M sau NM al regiunii
variabile a imunoglobulinelor, nivelul seric al β2-microglobulinei
(≤3,5 mg/L sau >3,5 mg/L), stadiul clinic (Binet A și Rai 0 sau Binet B–C și
Rai I–IV) și vârsta (≤65 ani sau >65 ani). Pe baza acestora au fost
identificate patru grupe de prognostic cu scopul de a facilita o utilizare
adecvată a medicamentelor noi la pacienții cu LLC (tabelul 4): risc mic
– supraviețuire 93% și probabilitate de a nu necesita tratament timp de cinci
ani de 75%, risc intermediar – supraviețuire 79%, absența necesității
tratamentului timp de cinci ani de 39%, risc mare – supraviețuire 63% și
absența necesității tratamentului timp de cinci ani de 23% și risc foarte mare
– supraviețuire 23%.
Trebuie menționat că ierarhizarea conform
CLL-IPI a pacienților cu LLC la diagnostic este practicată în SUA și în multe
din statele europene, dar nu este realizabilă în multe alte țări. În cazul
acestora, stadializarea poate fi aplicată mai flexibil, în funcție de
posibilități, utilizând și alți parametri precum sexul, statusul de
performanță, calitatea răspunsului la primul tratament. Acest scor prognostic
ar putea fi modificat în timp, odată cu acumularea de date privind eficiența
medicamentelor noi care par să învingă rezistența indusă de disfuncția genei
TP53. Astfel, recăderea în primii doi ani de la completarea
chimioimunoterapiei, pe de o parte, durata și calitatea răspunsului la
tratamentul cu noile medicamente, pe de alta, sunt considerați astăzi factori
independenți de prognostic în LLC.
Tratamentul
actual al LLC
Se estimează că 80% din pacienții cu LLC
sunt asimptomatici la diagnostic și aproximativ 20–30% rămân asimptomatici timp
îndelungat, având o speranță de viață comparabilă cu cea a populației generale.
Ceilalți fac forme progresive de boală cu mase limfatice în creștere, citopenii
și complicații amenințătoare de viață. Pentru pacienții asimptomatici,
atitudinea „observă și așteaptă” („watch and wait”) până la apariția
semnelor de progresie a bolii este încă recomandată, chiar și în epoca actuală
a noilor terapii. Dată fiind evoluția staționară a grupelor de risc mic și
foarte mic de LLC (supraviețuirea la cinci ani de 93%), controalele anuale
clinice și de laborator sunt considerate suficiente pentru acești pacienți.
Însă, pentru cei cu risc intermediar (supraviețuire la cinci ani de 73%) sau
foarte mare și mare (supraviețuire la cinci ani de 23–65%), ele se pot face mai
frecvent. În niciuna dintre aceste situații numărul absolut de limfocite nu va
fi singurul indicator de tratament.
Situațiile care definesc boala simptomatică
(activă) și care, de regulă, impun începerea tratamentului sunt cele
recomandate de Grupul internațional de lucru pentru LLC: limfocitoza
progresivă, cu o creștere de peste 50% a numărului de leucocite în decurs de
două luni; timpul de dublare a numărului de limfocite mai mic de șase luni;
(numai dacă numărul limfocitelor este >30.000/µL); adenomegalii masive (≥10
cm diametrul lung) sau progresive, splenomegalie mare (>6 cm) sau
progresivă; insuficiența medulară (anemie și/sau trombocitopenie) progresivă
(stadiile III și IV–Rai sau C–Binet); anemie și/sau trombocitopenie autoimună
cu răspuns slab la corticoterapie sau alte tratamente standard; semne generale:
scădere ponderală de >10% în decurs de șase luni, oboseală importantă, febră
380C timp de cel puțin două săptămâni și transpirații de cel puțin o
lună. Este important de precizat că, cel puțin în prezent, simpla existență a
markerilor de risc mare și foarte mare nu este sinonimă cu boala activă și nu
obligă la începerea imediată a tratamentului.
Totodată, înaintea stabilirii atitutidinii
terapeutice se recomandă o evaluare a statusului de performanță și a
comorbidităților, folosind una dintre scalele validate internațional, de
exemplu „scala de evaluare a suferințelor cumulate” („cumulative illness rating
scale” – CIRS). O valoare a scorului CIRS mai mare sau egală cu 6 și un
clearance al creatininei de ≥70 ml/min de exemplu, face ca pacientul să fie
considerat apt („fit”) pentru o chimioimunoterapie intensivă.
În ultimii 25 de ani s-au înregistrat
progrese notabile în tratamentul LLC, care au creat premisele prelungirii
semnificative a duratei de viață a pacienților. Tratamentul actual al LLC
cuprinde următoarele posibilități terapeutice: agenții alchilanți, analogii
purinici, anticorpii monoclonali, inhibitorii căii BCR, inhibitori de Bcl-2,
transplantul alogen de celule stem hematopoietice, ele fiind accesibile și în
România. Administrarea lor poate fi făcută numai de hemato-oncolog și necesită
controale hematologice frecvente. Cel puțin alți șapte–opt compuși se află în
stadii avansate de testare în vederea aprobării pentru utilizare de către
forurile competente.
Agenții alchilanți
Clorambucilul se administrează oral
sub formă de comprimate de 2 și 5 mg în doză medie de 0,2 mg/kg (4–10 mg/zi) în
cure de 3–6 săptămâni sau administrări discontinue lunare sau bisăptămânale
începând cu 0,4 mg/kg, fără a se depăși doza totală de 6,5 mg/kg. Efectele
adverse sunt în principal cele hematologice (neutropenie severă, aplazie
medulară, sindrom mielodisplazic - acesta survenind frecvent după administrări
îndelungate). Induce infertilitate și teratogenitate și (rar) erupții cutanate
diverse, unele severe. Utilizat în monoterapie timp de decenii, se folosește
astăzi numai la pacienții inapți pentru alte terapii, de preferat în asociere
cu un anticorp monoclonal.
Ciclofosfamida se prezintă sub formă de
comprimate de 50 mg sau flacoane pentru administrare intravenoasă de 500 mg
(cele mai folosite în LLC). Utilizat timp de zeci de ani în monoterapie (mai
rar) sau în asociere cu vincristin și prednison plus/minus antracicline
(combinațiile CVP și CHOP), se folosește astăzi ca tratament de primă linie
doar în asociere cu analogi purinici cu sau fără rituximab în doze de 150–250
mg/m2 de trei ori pe ciclu
sau 600 mg/m2 o dată pe ciclu în perfuzie endovenoasă. Efectele
adverse mai frecvente sunt mielosupresia și cistita hemoragică (necesită
hidratare abundentă).
Bendamustine,
aprobat pentru tratamentul LLC în Uniunea Europeană (UE) în 2008 ca tratament
de primă linie la pacienții noneligibili pentru tratament cu fludarabină se
administrează intravenos, în doză de 70–90 mg/m2/zi de două ori pe
ciclu în asociere cu rituximab (cu 97% răspunsuri, dintre care 31% complete).
Are toxicitate moderată, predominant hematologică, care îl face utilizabil la
pacienții vârstnici.
Fludarabina este aprobat pentru
administrare în UE ca tratament de primă linie, atât parenteral (din 1994), cât
și oral (din 2008) și se prezintă sub formă de flacoane de 50 mg și comprimate
de 10 mg. Doza uzuală este de 25 mg/m2/zi câte cinci zile pe ciclu
în caz de administrare intravenoasă și de 40 mg/m2 /zi câte cinci
zile pe ciclu în caz de administrare orală. A fost folosit inițial în
monoterapie, inducând răspunsuri la până la 73% din pacienți, dintre care până
la 40% remisiuni complete. A fost primul medicament care a produs acest tip de
răspuns în LLC, dar fără a prelungi durata de viață. Astăzi se asociază
constant cu ciclofosfamida și rituximabul, cu o rată a răspunsurilor de 74–94%.
Toxicitatea majoră constă în mielosupresie, care îi limitează utilizarea la
vârstnici.
Pentostatin și cladribin nu aduc un
beneficiu suplimentar față de fludarabină și sunt utilizați mai rar.
Rituximab este un anticorp chimeric uman
sau murin anti-CD20 aprobat în UE din 2006 pentru utilizare în LLC, atât ca
tratament de primă linie, cât și de a doua linie. Se administrează atât în
perfuzie endovenoasă, cât și, mai recent în 2016, subcutanat. Are eficacitate
redusă în monoterapie (densitatea antigenului CD20 pe suprafața limfocitelor
este redusă în LLC), dar este activ și în combinații terapeutice cu fludarabina
și ciclofosfamida, crescând eficiența acestora. Doza uzuală este de 375 mg/m2
în prima zi și 500 mg/m2 în ziua a paisprezecea a ciclului 1 și de
500 mg/m2 în zilele unu și paisprezece ale ciclurilor următoare,
timp de șase cicluri. Reacțiile adverse sunt ușoare și constau în principal în
reacții alergice, reduse substanțial odată cu administrarea subcutanată.
Alemtuzumab este un anticorp anti-CD52
aprobat în UE în 2001 pentru utilizare la pacienții cu LLC la care tratamentul
cu fludarabină nu este indicat sau disponibil, dar nu a mai primit autorizație
de utilizare din 2012, din cauza reacțiilor adverse severe.
Ofatumumab este un anticorp uman cu
specificitate anti-CD20 dar, spre deosebire de rituximab, are afinitate
crescută pentru antigen și activitate citotoxică dependentă de complement
crescută. A fost aprobat pentru utilizare în UE în 2010 în monoterapie la
pacienții cu LLC refractari la fludarabină, la cei cu mase ganglionare mari
(bulky) și la cei în recădere. Este folosit și ca tratament de primă linie, în
asociere cu clorambucil sau bendamustin, la pacienții vârstnici și cu
comorbidități, fiind creditat în acest caz cu o rată de răspunsuri de până la
82%, unele chiar remisiuni complete.
Obinutuzumab este un anticorp „umanizat”
anti-CD20 cu activitate semnificativ crescută față de rituximab (aproape
dublează durata remisiunilor), aprobat în Europa în 2014, în asociere cu
clorambucil, pentru tratamentul pacienților cu LLC netratați și neeligibili
pentru fludarabină. Administrarea se face intravenos, în doze fracționate și
sub supraveghere strictă din cauza reacțiilor generale imediate, măsuri de altfel
recomandate și pentru utilizarea altor anticorpi monoclonali. Poate produce
neutropenii severe urmate de infecții, reactivarea virusului hepatitic B și
leucoencefalită multifocală progresivă (rar).
Ibrutinib a fost aprobat în UE în
2014 pentru tratamentul LLC atât ca primă linie, inclusiv pentru pacienții cu
del (17 p) și defecte ale genei TP53, cât și la cazurile refractare sau în
recădere după alte tratamente. Inhibă tirozinkinaza Bruton, proteina cu
rol-cheie în funcționalitatea căilor prin care complexul BCR induce
multiplicarea și diseminarea necontrolată a limfocitelor maligne, dar
interferează și cu efectul protector sau stimulator al celulelor din
micromediu. Administrarea este pe cale orală, sub formă de capsule de 140 mg de
trei ori pe zi (420 mg) în priză unică. Este folosit atât în monoterapie, cât
și în asociere cu rituximab, ofatumumab, bendamustin (deocamdată în studii
clinice). De reținut că induce rapid, chiar din primele 24 de ore, o accentuare
semnificativă a limfocitozei care poate persista câteva săptămâni. Aceasta nu
reprezintă un semn de agravare a bolii, având loc concomitent cu o
impresionantă reducere a maselor limfatice. Poate produce hemoragii diverse (nu
se recomandă în caz de tratament anticoagulant administrat concomitent),
citopenii și infecții, diaree, tulburări de ritm cardiac la pacienții cu
cardiopatii anterioare.
Idelalisib
este un inhibitor al fosfoinozitid kinazei 3, izoforma delta (PIKδ). A fost
aprobat pentru utilizare în UE în 2014, în asociere cu rituximab, atât ca
tratament de primă linie la pacienții care prezintă del (17 p) sau mutații ale
genei TP53 și considerați neeligibili pentru alte tratamente, cât și la cei
care au primit anterior cel puțin o linie de tratament. Se administrează pe cale
orală în doză de 150 mg de două ori pe zi și induce relativ frecvent citopenii,
pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, diaree, creșterea transaminazelor
și infecții sistemice, efecte adverse pentru care a fost emisă o atenționare
pentru medicii practicieni și pacienți. Similar cu ibrutinib produce
postterapeutic o importantă și pesistentă limfocitoză, fără semnificație
clinică.
Venetoclax blochează acțiunea proteinei
Bcl-2 care determină rezistența celulelor leucemice la apoptoză. A fost aprobat
în UE în 2016 pentru tratarea pacienților cu LLC cu del (17 p) sau mutații ale
genei TP53 pentru care tratamentul cu inhibitori ai căii BCR nu este posibil,
disponibil sau a eșuat. Venetoclax a indus, în monoterapie, remisiuni durabile
în 64–79% din cazuri, iar în asociere cu șase cicluri de rituximab a produs 50%
remisiuni complete, dintre care 57% cu negativarea bolii minime reziduale. De
asemenea, este aprobat la ceilalți pacienți care au recăzut după
chimioimunoterapie sau inhibitori de tirozinkinază. Se administrează pe cale
orală începând cu 20 mg/zi, doză care se crește progresiv în decurs de cinci
săptămâni până la 400 mg/zi pentru a reduce riscul sau severitatea
complicațiilor, cum sunt sindromul de liză tumorală, hemocitopeniile, diareea,
infecțiile.
Transplantul
alogen de celule stem hematopoietice
Transplantul autolog de celule stem
hematopoietice nu se folosește în LLC. Transplantul alogen sau heterolog
(THCSH), considerat singurul mijloc terapeutic curativ în LLC, și-a restrâns
mult din indicații odată cu apariția noilor agenți terapeutici. În prezent,
este indicat la pacienții care au recăzut după inhibitorii de BCR sau
venetoclax și la cei care au dezvoltat SR. De asemenea, THCSH poate fi folosit
la pacienții care au recăzut după mai multe linii de tratament. În toate aceste
situații, este necesară îndeplinirea condițiilor de eligibilate pentru un
transplant medular.
Progresele înregistrate în ultimele două
decade în tratamentul LLC au dus la crearea unor combinații terapeutice,
constând în chimioterapice citotoxice și anticorpi monoclonali, reunite cel mai
adesea sub denumirea de chimioimunoterapie (analogi
purinici+ciclofosfamidă+rituximab, bendamustin+rituximab, leukeran+anti-CD20
etc). Alte medicamente (aprobate mai recent, precum ibrutinib, idelalisib,
venetoclax) sunt grupate în categoria „terapii țintite”, chiar dacă ținta nu
constă într-o leziune moleculară responsabilă de transformarea malignă, și sunt
utilizate atât în monoterapie, cât și în asociere cu anticorpi monoclonali.
Aplicarea acestora în practică trebuie individualizată, fiind determinată de
vârstă, statusul de performanță („vârsta biologică”), dar și de categoria și
severitatea comorbidităților. Dacă se are în vedere faptul că vârsta medie la
diagnostic este de 70 de ani și că perioada de observare fără tratament este în
medie de cinci ani, ea putând ajunge și la 20 de ani, rezultă că vârsta la care
se începe tratamentul depășește deseori 75–80 de ani. De aceea, opțiunea
terapeutică în LLC trebuie să aibă în vedere încadrarea ca „potrivit” (fit),
„mediu-potrivit” (less fit) sau „nepotrivit” (unfit) pentru o terapie dată a
unui pacient, recomandare valabilă atât pentru tratamentul inițial, cât și
pentru cel în recădere.
Tratamentul
inițial, în caz de rezistență primară și recădere
În terapia inițială a pacienților cu LLC cu
un status considerat potrivit pentru tratament și care nu prezintă anomalia del
(17 p) sau mutații ale genei TP53 sau/și statusul NM al regiunii variabile a
lanțurilor grele de imunoglobuline, combinația
fludarabină-ciclofosfamidă-rituximab (FCR) este considerată și în prezent un
standard. Durata remisiunilor este de cinci–șapte ani, cu creșterea calității
vieții. Combinația FCR este creditată, la pacienții eligibili, cu o rată a
remisiunilor de 95%, din care 72% sunt remisiuni complete. Unii autori
limitează folosirea ei doar la pacienții sub 65 de ani, preferând pentru cei
peste această vârstă combinația bendamustin și rituximab (BR), chiar dacă
induce un procent ceva mai mic de remisiuni. La pacienții ce asociază
comorbidități, considerați mediu-potriviți sau nepotriviți pentru aceste
combinații se recomandă fie asocierea dintre clorambucil și un anticorp
monoclonal anti-CD20 (obinutuzumab sau ofatumumab sau rituximab în această
ordine a eficacității), fie combinația BR sau ibrutinib. La pacienții care
prezintă anomalia del(17 p) sau mutații ale genei TP53, se recomandă
inhibitorii căii BCR (ibrutinib, idelalisib și rituximab) sau venetoclax.
Ibrutinib a indus răspunsuri la 90% din acești pacienți, iar la 69% durata
remisiunilor a fost de minimum 30 de luni. Tratamentul de întreținere a
remisiunii, deși susținut de o serie de studii, nu este deocamdată recomandat.
În caz de recădere, se aplică același
principiu ca în cazul tratamentului inițial, terapia instituindu-se doar la
pacienții cu boala activă, simptomatici. Pacienții la care recăderea după
combinația FCR a survenit după mai mult de 36 de luni și care nu prezintă del
(17 p) sau mutații ale TP53 beneficiază de regulă de repetarea tratamentului
inițial. În caz de eșec al acestuia, se administrează un inhibitor de BCR
asociat sau nu cu rituximab și, în cazul unei alte recăderi, fie se înlocuiește
inhibitorul BCR cu altul din aceeași grupă, fie se aplică venetoclax. În
general, recăderea după oprirea inhibitorilor căii BCR survine rapid și
evoluează sever, cu mărirea importantă a ganglionilor și o supraviețuire medie
în absența altui tratament de aproximativ trei luni. Dacă recăderea a
survenit în primele 36 de luni, nu se mai repetă tratamentul inițial și se
aplică inhibitorii de BCR asociați de preferință cu un anticorp anti-CD20 sau
venetoclax, singur sau în asociere, în caz de recădere după aceștia. Pacienții
la care s-a obținut a doua remisiune pot fi avuți în vedere pentru un THCSH.
Durata tratamentului cu agenții noi nu este
încă stabilită, ea depinde în prezent de toleranță, complianță și eficacitate,
dar se discută posibilitatea unei „vacanțe terapeutice” la pacienții în
remisiune completă sau cu boala minimă reziduală absentă.
Se poate concluziona că introducerea în
practica medicală curentă a ibrutinib, idelalisib și venetoclax a avut un
impact favorabil major asupra recăderilor din LLC, dar aceștia nu și-au dovedit
eficacitatea și la pacienții cu alterări complexe ale cariotipului (cu trei sau
mai mult de trei aberații cromozomiale). O promisiune pentru aceștia din urmă
ca și pentru cei care recad după ibrutinib este reprezentată de infuzia de
limfocite T CAR (chimeric antigen receptor) anti CD19, raportată recent
ca având rezultate încurajatoare.
O propunere de algoritm de tratament în LLC
este prezentată schematic în fig. 12 A și B. Se estimează că
aceste propuneri de tratament se vor îmbunătăți în scurt timp, pe măsură ce
rezultatele studiilor în curs vor fi disponibile.
În cazul transformării LLC în forme mai
agresive de boală, precum SR și leucemia prolimfocitară, opțiunile terapeutice
nu au rezultate foarte bune. La pacienții care dezvoltă limfom non-Hodgkin cu celule mari, neînrudit
clonal cu LLC, șase cicluri cu combinația
vincristin+ciclofosfamidă+antracicline+prednison+rituximab (R-CHOP) determină o
supraviețuire comparabilă cu cea ale limfoamelor similare de novo.
Pentru ceilalți pacienți se folosesc tratamente citotoxice de salvare și sunt
urmate, în caz de răspuns, de transplantul medular. Autolog sau heterolog
transplantul medular poate prelungi durata de viață până la cinci ani, dar
numai 10% din acești pacienți îndeplinesc condițiile pentru aceste proceduri.
La pacienții cu SR care dezvoltă un limfom Hodgkin, combinația ABVD este cea
recomandată, dar rezultatele sunt inferioare celor din limfomul Hodgkin de
novo.
Răspunsul la tratament în LLC se
ierarhizează în remisiune completă, cu refacere incompletă a măduvei osoase și
remisiune parțială conform criteriilor din tabelul 5.
LLC este o afecțiune incurabilă și
heterogenă, grevată de posibile complicații chiar în perioadele de remisiune.
De asemenea, riscul unei a doua neoplazii este de două–șapte ori mai mare în
LLC, la aceasta adăugându-se riscul mutagen îndeosebi al chimioimunoterapiei
(risc crescut de leucemie acută mieloidă și sindrom mielodisplazic). De aceea,
pacienții vor fi menținuți în observație prin controale clinice și de laborator
efectuate la 3–12 luni.
Evaluarea eficienței tratamentului aplicat în
LLC se face prin determinarea bolii minime reziduale (BMR), absența acesteia
fiind considerată cel mai important indicator de prognostic favorabil. Aceasta
se evidențiază de regulă prin citometrie în flux care are o sensiblitate de
1/10.000 de celule și este accesibilă tehnic în serviciile de hematologie
clinică. Totuși, determinarea BMR nu este recomandată în prezent, deoarece
interpretarea valorilor pozitive nu este încă standardizată, rămânând a fi
aplicată doar în studii.
LLC constituie un alt exemplu pentru
ilustrarea faptului că o cunoaștere mai bună a biologiei celulei transformate
malign oferă o bază rațională pentru dezvoltarea de noi medicamente, mai
eficiente. Din păcate, cu toate progresele importante în înțelegerea
patogenezei moleculare a apariției și progresiei bolii, precum și a instalării
rezistenței la tratament (concretizate prin prelungirea duratei și calității
remisiunilor și chiar a duratei de viață), LLC rămâne o afecțiune incurabilă.
Eforturile depuse în cercetare continuă. Identificarea timpurie a pacienților
cu risc ridicat este o etapă absolut necesară deoarece aceștia sunt cei care
recad în timp scurt și vor răspunde nesatisfăcător la terapiile ulterioare.
Introducerea de medicamente noi, rațional fundamentate, care să genereze
răspunsuri pozitive, va duce la acele remisiuni „echivalente cu vindecarea”
care se obțin astăzi la pacienții cu un prognostic bun.