Leucemia mieloidă cronica (LMC) este o boală mieloproliferativă
(proliferare malignă a celulelor din măduva osoasă) produsă prin expansiunea
clonală a celulei stem hematopoietice transformate. Ea reprezintă 15–20% din
toate leucemiile adultului și este foarte probabil cea mai studiată boală malignă
umană. De numele său sunt legate mai multe „premiere”: prima anomalie
cromozomială asociată cu un anume tip de leucemie – cromozomul Philadelphia
(Ph), primul cancer asociat cauzal cu o singură mutație genetică specifică,
prima neoplazie care a beneficiat de o terapie „țintită” și prima în care
evoluția sub tratament poate fi precis evaluată prin teste biologice
cantitative.
Diagnosticul LMC este sugerat de constatarea unei splenomegalii
asociate cu modificări ale hemogramei:
număr crescut de leucocite, nu rareori cu valori de peste 100 x 109/litru,
cu deviere la stânga a formulei leucocitare, și frecvent asociată cu bazofilie.
Pacientul este îndrumat către specialistul hematolog, care completează
investigațiile cu examinarea microscopică a măduvei osoase și cu examenul
citogenetic. Acestea permit precizarea diagnosticului și încadrarea în unul din
stadiile LMC, respectiv cel de fază cronică, fază accelerată sau fază blastică.
În cazul confirmării diagnosticului, investigația este completată cu teste de
genetică moleculară, pentru a stabili că gena de fuziune existentă este
detectabilă, investigație utilă îndeosebi pentru evaluările ulterioare.
Tratamentul este diferit în funcție de stadiul bolii, putând reprezenta o
urgență dacă numărul leucocitelor depășește 100 x 109/l.
Datele prezentate în continuare se referă doar la pacienții cu
LMC aflați în faza cronică. Tratamentul în fazele accelerată și blastică,
precum și aspectele legate de scorurile prognostice, anomaliile cromozomiale și
mutațiile survenite pe parcursul evoluției LMC depășesc cadrul acestei rubrici,
ele fiind de competența exclusivă a specialistului hematolog.
Criteriile de includere în faza cronică (absența creșterii
numărului de leucocite sau/și a splenomegaliei, celule blastice < 20–30%,
bazofilie < 20%, numărul trombocitelor minim 100 x 106/l dar nu
> 1.000 x 106/l dacă nu este influențat de tratament, anomalii
cromozomiale clonale în celulele Ph+) o diferențiază de celelalte faze.
Bazele moleculare ale tratamentului
Cromozomul Ph, descoperit în 1960 de Nowell și Hungerford,
reprezintă cromozomul 22 trunchiat (dimensiuni reduse față de omologul său
normal) rezultat în urma translocației reciproce cu cromozomul 9 – t(9:22) (fig.
1) (Rawley, 1973). S-a stabilit apoi (1980) că translocația interesează
protooncogena ABL aflată pe cromozomul 9 (omologul uman al oncogenei virusului
leucemiei murine Abelson) și o genă necunoscută anterior, denumită BCR
(prescurtare de la breakpoint cluster region), aflată pe cromozomul 22,
rezultând o genă de fuziune (transcript) denumită BCR-ABL (fig. 2).
Ulterior, s-a constatat că tirozinkinaza (TK) codificată de gena normală ABL
își pierde mecanismele de control în urma fuziunii BCR-ABL, enzima codificată
de gena de fuziune reprezentând principalul factor patogenic în apariția LMC.
S-au evidențiat trei izoforme ale TK (p190, p210 – caracteristică LMC – și
p230), precum și mai multe tipuri de transcript în funcție de sediul rupturii
și apoi al fuziunii (e13a2 și e14a2 fiind cele mai frecvente în LMC). Acestea
fac obiectul unor studii recente privind semnificația lor prognostică.
În LMC, TK este hiperfuncțională, ducând la activarea mai multor
căi de transmitere a semnalelor intracelular, tradusă prin proliferare celulară
crescută, dependență redusă față de factorii de creștere și de cei ai
apoptozei, afectare a citoscheletului, adeziune scăzută la celulele stromei și
matricei extracelulare. Toate acestea determină un avantaj de creștere și
supraviețuire celulelor stem hematopoietice pluripotente afectate de mutație și
progenitorilor lor, fapt responsabil, în timp, de manifestările clinice. O
schemă simplificată a efectelor genei de fuziune BCR-ABL în celula stem
hematopoietică este prezentată în fig. 3. Interesant este că modificarea
hematopoiezei în LMC se face folosindu-se, prin corupere, căile normale de
răspuns ale acesteia la stimuli fiziologici și nu căi proprii create prin
implicarea unei anomalii genetice secundare. Astfel se explică păstrarea
diferențierii normale a celulelor clonei maligne și, în plus, eficiența
terapeutică marcată a inhibitorilor.
Odată precizat mecanismul transformării neoplazice a celulei
stem hematopoietice și rolul important al TK codificate de gena de fuziune
BCR-ABL în acest proces, deși mai sunt încă întrebări care își așteaptă
răspunsul, enzima a devenit o țintă atrăgătoare pentru o gamă largă de
inhibitori – denumiți inhibitori de tirozinkinază (ITK). Acești compuși chimici
de sinteză aparțin unui grup mai larg de substanțe denumite „inhibitori ai
transmiterii semnalului”, care blochează sau inhibă o proteină în exercitarea
rolului său în transformarea oncologică.
ITK au fost concepuți pe principiul competiției cu ATP
(adenozintrifosfat) la nivelul legării acestuia de domeniul TK. După cum se
observă în fig. 4, în timp ce legarea fiziologică a ATP în „buzunarul”
TK BCR-ABL îi permite acesteia să fosforileze resturi de tirozină ale
substratului, compusul sintetic similar se poate fixa în același „buzunar”, dar
este lipsit de grupările fosfat esențiale pentru funcția enzimei. Lanțul
reacțiilor următoare este oprit pentru că proteina nefosforilată nu se va mai
lega de substratul ei efector.
Astfel, am putut asista, la sfârșitul mileniului trecut, la un
exemplu de pregătire a terenului pentru transferul cunoștințelor de pe masa de
laborator la patul bolnavului, concretizat prin descoperirea și introducerea în
practica clinică a ITK la începutul mileniului următor.
ITK aprobați pentru LMC
Înainte de anul 2000, tratamentul LMC în faza cronică a constat
din busulfan (alchilant), hidroxiuree (antimetabolit), interferon
(imunomodulator) și transplant alogen de celule stem hematopoietice. Creditat
ca singurul procedeu terapeutic care induce remisiuni durabile negative
molecular și chiar vindecare, transplantul a fost limitat de morbiditatea și
mortalitatea legate de procedură, de existența comorbidităților, de vârsta
primitorului, ca și de necesitatea găsirii unui donator compatibil. În acea
perioadă, durata supraviețuirii în faza cronică a LMC era de cinci-șapte ani,
proporția supraviețuitorilor la zece ani sub 20%, iar rata transformărilor de
15–20%/an.
Introducerea ITK a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea (fig.
5), așa încât astăzi se înregistrează mai multe decese produse de alte
cauze (maligne și non-maligne) decât cele legate de LMC la un număr important
de pacienți. Conform studiului clinic IRIS, care a fundamentat introducerea ITK
în terapia LMC, considerat de referință și în prezent, pacienții tratați cu
imatinib au la opt ani o supraviețuire fără recăderi sau progresie în proporție
de 85% și o supraviețuire în ansamblu de 92%. Progresia bolii către faza
accelerată și faza blastică s-a redus până la 1–1,5% pe an și acesta doar în
primii doi-trei ani, ulterior ea fiind înregistrată doar ocazional.
Supraviețuirea pacienților cu LMC s-ar apropia astfel de cea a populației
generale.
Totuși această constatare este valabilă pentru categoria celor
cu remisiune citogenetică completă durabilă, supraviețuirea fiind în practică
cu 10–15% mai mică, 5–7% evoluând spre fazele avansate. Tratamentul suboptimal
cauzat de accesibilitatea și aderența reduse (prin absența medicamentelor,
costurile ridicate, efectele adverse, educația medicală precară) și
monitorizarea incompletă sau absentă contribuie la reducerea eficienței
terapiei cu ITK.
Dintre ITK sintetizați de-a lungul timpului, cinci au fost
aprobați pentru utilizare în tratamentul LMC în Europa: imatinib (2001),
dasatinib (2006), nilotinib (2007), bosutinib (2013) și ponatinib (2013). Un
altul, radotinib (2015), se află pe lista scurtă a aprobărilor, fiind deja
acceptat în Coreea de Sud. Administrarea pe cale orală, efectele adverse
moderate și cu rată scăzută, răspunsurile durabile, posibilitatea evaluării
evoluției statusului bolii prin teste de laborator accesibile, posibilitatea schimbării
unui ITK cu alți ITK în caz de răspuns suboptimal sunt principalii factori care
au impus această terapie foarte rapid și pe scară largă.
Inițierea tratamentului
Terapia inițială a LMC în faza cronică se începe cu un ITK.
Între 2001 și 2007, s-a folosit numai imatinib (IM) în doză unică zilnică de
400 mg (patru comprimate). Rezultatele studiilor clinice au arătat că, după opt
ani, se pot obține răspunsuri citogenetice complete la 83% și absența
transformării la 85% din pacienți. Dozele mai mari, de 600 și, mai ales, de 800
mg, s-au dovedit superioare dozei standard, dar au fost utilizate cu precădere
în cazurile de întârziere a răspunsului sau de rezistență la doza uzuală,
efectele secundare constituind uneori un factor limitativ. Există date care arată
că doza de 600 mg/zi este tolerată de peste 80% din pacienți și induce
răspunsuri citogenetice (RCg) și răspunsuri moleculare (RM) la 12 și 24 de luni
superioare celor obținute cu 400 mg/zi. Atitudinea „doza de imatinib adaptată
toleranței” pentru tratamentul inițial reprezintă recomandarea actuală. Totuși,
această variantă de tratament rămâne singura soluție numai în caz de lipsă a
ITK de a doua generație (2G-ITK).
Începând cu 2006, dasatinib în doză de 100 mg/zi sau 70 mg x
2/zi și, cu 2007, nilotinib în doză de 300–400 mg x 2/zi au fost introduse în
Europa și în terapia inițială a LMC. Rezultatele studiilor clinice au arătat o
eficiență superioară comparativ cu IM: după cinci ani, rata răspunsului
molecular major a fost de 76–77% față de 64–60% și absența progresiei bolii la
97% față de 92% din pacienți. De asemenea, apariția RCg și a RM a fost
semnificativ mai rapidă. Folosiți la început ca terapie de linia a doua în caz
de ineficiență sau intoleranță la imatinib, nilotinibul și dasatinibul sunt în
prezent acceptați și recomandați ca terapie de primă linie, dar costul lor este
sensibil mai ridicat. Nu există recomandări în favoarea unuia dintre cei trei
ITK ca terapie inițială, alegerea depinzând mai mult de costuri,
disponibilitatea medicamentului, toleranță și opțiunea medicului curant.
După dasatinib și nilotinib, ceilalți ITK, respectiv bosutinib
500 mg/zi și ponatinib 45 mg/zi, au fost aprobați pentru utilizare în LMC, dar
numai în cazul eșecului altor ITK. De menționat că ponatinib este singurul ITK
activ în cazul rezistenței la tratament date de mutația T315I. În afara
acestora, un alt 2G-ITK (radotinib) a fost aprobat în Coreea de Sud în 2012.
În practică, există două atitudini privind începerea
tratamentului: fie cu imatinib în doză standard sau crescută, adaptată
toleranței, urmată de terapie de salvare cu 2G-ITK, fie cu 2G-ITK (preferată de
autorii americani). Se estimează că majoritatea pacienților cu LMC tratați cu
IM evoluează favorabil cu condiția ca ei să primească doza optimă de medicament
și să fie monitorizați adecvat. Cu toate datele care atestă superioritatea
2G-ITK ca terapie de primă linie în obținerea răspunsului optim, nu s-a dovedit
până în prezent că acestea determină un avantaj privind supraviețuirea. Există
și alte argumente în favoarea terapiei inițiale cu imatinib: disponibilitatea
mai mare în toate țările, cost semnificativ mai mic (cu aproape 50%) odată cu
introducerea genericelor și profilul toxicității care include reacții adverse
mai puțin severe, ce nu impun oprirea imediată a administrării. Candidați ai
terapiei de primă linie cu 2G-ITK ar rămâne pacienții cu risc prognostic mare
sau/și cu alți markeri biologici de prognostic rezervat.
.JPG)
.jpg)
