Mielomul
multiplu (MM) reprezintă o afecțiune hemato-oncologică și face parte din grupul
bolilor limfoproliferative cronice. Apare în urma proliferării clonale
multifocale a celulelor liniei plasmocitare și a acumulării necontrolate a
acestora. MM aparține unei familii de boli maligne și benigne care au în comun
o creștere clonală a numărului sau și a activității secretorii a plasmocitelor,
cuprinzând și: gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (GMSND),
plasmocitomul (izolat al osului și extramedular), limfomul limfoplasmocitar
(macroglobulinemia Waldenström) și amiloidoza sistemică cu lanțuri ușoare.
Trebuie precizat că plasmocitul normal este un limfocit B postgerminal din
măduva osoasă care a fost activat de limfocitul T helper pentru a se diferenția
într-o celulă specializată în producția de anticorpi. Pentru publicul larg
poate părea surprinzător că o celulă – plasmocitul – care are un rol atât de
important în apărarea antiinfecțioasă a organismului uman, poate produce o
boală atât de severă ca MM.
Considerată
în mod tradițional drept una dintre cele mai rezistente și de temut hemopatii
maligne, MM se bucură în ultima perioadă de o atenție sporită, datorită atât
progreselor semnificative în înțelegerea biologiei plasmocitului malign, cât și
apariției unui arsenal terapeutic mai eficient.
În
Europa MM a înregistrat o incidență de 6,5 la 100.000 de locuitori și 39.000 de
cazuri noi pe an în anul 2014. În SUA incidența a fost de 6,3 la 100.000 de
locuitori pe an (~30.000 de cazuri noi pe an în 2016), MM aflându-se pe locul
doi ca frecvență printre hemopatiile maligne (după limfoamele non-Hodgkin),
reprezentând 15% din acestea și 1–2% din toate bolile maligne. Afecțiunea este
considerată relativ rară, riscul de a o dobândi pe parcursul vieții fiind de
0,7%, dar numărul de noi cazuri a crescut mult în a doua jumătate a secolului
20 în țările occidentale, îndeosebi în Marea Britanie și SUA. Incidența acestei
boli este întrecută doar de cea a cancerului pulmonar, fiind estimată la 1% pe
an (fig. 1). Incidența MM este în creștere în toate zonele globului. A
crescut, de exemplu, de patru ori în ultimii 25 de ani în Taiwan, aceasta și
datorită îmbătrânirii populației.
Incidența
maximă este înregistrată la grupa de vârstă 80–85 de ani, iar vârsta medie la
diagnostic este de 69 de ani (fig. 2). Două treimi din pacienții cu MM
au o vârstă de peste 65 de ani la diagnostic și doar 1% au o vârstă mai mică de
40 de ani. MM este întâlnit mai frecvent la bărbați (raport M/F 1,5–2/1),
diferență care se accentuează cu vârsta (fig. 3), afectând toate rasele
și etniile, indiferent de zona geografică, dar în proporții variabile.
Incidența este mult mai mare la afro-americani (13 cazuri la 100.000 de
locuitori). În cazul acestora, MM reprezintă una dintre primele zece cauze de
deces prin cancer. Incidența este mult mai redusă în Asia (1,2–1,8 la 100.000
de locuitori pe an în India, unde vârsta medie la diagnostic este semnificativ
mai mică – 55 de ani). 12% din cazuri sunt la pacienți de sub 40 de ani, față
de procentul de 2–3% din SUA. În România, incidența este de 2,9 la 100.000 de
locuitori, ceea ce o situează mult sub media europeană și în apropierea țărilor
est-europene.
Samuel
Solly de la spitalul „St. Thomas” din Londra este cel care a descris prima
oară, în 1844, o pacientă care prezenta oase „moi” și măduvă osoasă
gelatinoasă, modificări asemănătoare cu cele descrise ulterior de medicul
austriac Von Rustitzki în 1973, care a stabilit originea acestei boli în măduva
osoasă din tumorile osoase descoperite (pe care le-a numit mieloame) și a dat
numele bolii de „mielom multiplu”. Apoi, Otto Kahler în anul 1889 a descoperit
același lucru la cazul său și a făcut prima descriere detaliată a semnelor
clinice ale bolii, denumită ulterior și boala Rustitzki-Kahler. În 1845, Henry
Bence Jones, chimist și medic de laborator englez, a evidențiat în urina extrem
de vâscoasă a unui pacient un exces de proteine care aveau proprietatea
neobișnuită de a precipita prin încălzirea la 60 de grade. Precipitatul
dispărea la temperatura de fierbere și reapărea la răcire, Jones făcând
totodată corelația cu afecțiunea denumită ulterior MM. Termenul de „gamapatie
monoclonală” instituit de către J. G. Waldenström în 1960 a devenit markerul
imunochimic – componentul monoclonal – al grupei de boli cu această denumire,
în care MM ocupă locul principal. Evenimente din istoria medicinei, precum
descrierea plasmocitului normal (1875–1895) și mielomatos (1900), evidențierea
importanței examenului radiologic în mielom (1898), evidențierea hiperproteinemiei
și a proteinei Bence-Jones în ser la pacienții cu mielom (1917–1933), precum și
introducerea electroforezei proteinelor serice (1930), a imunoelectroforezei
(1953) și a imunofixării (1964) au contribuit de-a lungul anilor la conturarea
mai precisă a acestei boli și la imbunătățirea diagnosticului.
Pacienții
au fost tratați timp de peste 100 de ani prin imobilizare, antialgice și
antiinflamatorii, supraviețuirea medie fiind de șapte luni. Pacienții cu MM au
beneficiat începând cu anul 1947 de tratamentul chimioterapic cu uretan și din
1958–1962, de cel cu melfalan (Blohin-Bergsagel), agent alchilant care în
asociere cu corticoterapia (schema MP – melfalan și prednison), a devenit un
standard timp de decade, determinând o creștere a supraviețuirii la 24–36 de
luni. Progresele au continuat prin introducerea autotransplantului de măduvă
osoasă ca tratament de primă linie (1983) și a schemei VAD (vincristină,
adriamicină, dexametazonă) în 1984, utilizată în pregătirea pentru transplant
și la cazurile refractare la agenții alchilanți. După 1990, prin perfecționarea
procedurii de transplant, precum și prin introducerea de talidomidă (1999), de
bortezomid (2003), lenalidomidă (2006) în asociere cu dexametazonă, iar după
2010 a anticorpilor monoclonali, s-a mai făcut un pas. S-a putut realiza astfel
atingerea unor obiective nesperate în anii precedenți, cum ar fi: obținerea de
remisiuni moleculare, creșterea semnificativă a duratei remisunilor, obținerea
supraviețuirilor îndelungate și chiar vindecări pentru un grup de pacienți.
Supraviețuirea netă a crescut de la 37% la 78%, iar procentul
supraviețuitorilor la cinci ani de la 12% la 50% în anii 2011 față de 1970–1971(fig. 4). Procentul supraviețuitorilor de peste zece a ajuns la 33% în
Marea Britanie.
Diagnosticul
este suspectat pe baza anamnezei și a semnelor clinice și este confirmat prin
investigații paraclinice. MM se prezintă fie sub formă asimptomatică (mielomul
„smoldering”), fie sub formă simptomatică (mielomul activ). Diferența constă în
absența sau prezenţa semnelor afectării de organ (măduva osoasă, schelet,
rinichi sau altele). Deseori, descoperirea bolii este incidentală (la cca 30%
din cazuri), cu ocazia unui control periodic sau a unor investigații pentru o
altă afecțiune. Chiar și atunci când durerile osoase sunt prezente, acestea
sunt în general considerate de cauză inflamatorie sau degenerativă. Simptomul
cel mai frecvent (prezent la 70% din pacienții cu boala activă) este durerea
osoasă, cel mai adesea situată la nivelul coloanei vertebrale lombare, apoi la
nivelul coastelor, sternului, pelvisului, oaselor lungi. Interesarea osoasă în
MM este aproape o regulă iar fracturile sunt frecvente – se întâlnesc la
aproximativ o treime din pacienți și se pare că apar pe un os fragilizat. Când
au loc la nivelul coloanei vertebrale, pot interesa în diverse grade măduva
spinală (la aproximativ 20% din cazuri) și în acest caz reprezintă o urgență
neurochirurgicală.
Durerile
osoase asociază adesea semne generale determinate de sindromul de
hipervâscozitate a sângelui (întâlnit la aproape 10% din cazuri) și de
sindromul de hipercalcemie. Simptomatologia primului cuprinde: cefalee,
somnolență, obnubilare până la stare confuzională, parestezii, amețeli,
tulburări de vedere și auz, sângerări nazale. De asemenea, se întâlnesc
sindromul de insuficiență medulară (paloare, echimoze care apar la traumatisme
minore) și, mai rar, tulburări neurologice determinate de neuropatii
periferice. La examenul clinic, durerile osoase sunt accentuate de mișcări și
mai puțin de apăsare (ca în tumorile mielomatoase, plasmocitoame) și sunt
decelate mase de consistență medie-moale, ușor sensibile la palpare cu
localizări variate (părți moi, scalp, intraorbitar etc). De asemenea, există
semne care indică hipervâscozitatea sângelui (cefalee, obnubilare, stare
confuzională, epistaxisuri repetate) și mai rar semne datorate amiloidozei
(tumefacția bilaterală a articulației scapulo-humerale, noduli subcutanați,
purpură peripalpebrală). Evoluția clinică se poate complica prin instalarea
unei insuficiențe renale și, uneori a unei amiloidoze cu lanțuri ușoare, iar
infecțiile intercurente cu germeni piogeni sunt frecvente, ele constituind
principala cauză de deces. În prezent, principalele simptome sunt reunite sub
acronimul CRAB (hipercalcemie, insuficiență renală, anemie și leziuni osoase).
Investigațiile
paraclinice utile pentru diagnostic sunt examenele citologice şi
histopatologice, imunohistochimice și imagistice.
Examenul
citologic și histopatologic al măduvei osoase pune în evidență plasmocite
mielomatoase și le evaluează numeric (procentual). Plasmocitul normal se
identifică printr-o citoplasmă intens bazofilă, dimensiuni de două-trei ori mai
mari decât ale unui limfocit matur, cu un nucleu relativ mare, situat
excentric, cu cromatină dispusă în „spițe de roată” și cu halou perinuclear (fig.
5A), el reprezentând 3–3,5% din celulele măduvei osoase. Uneori, citoplasma
apare slab acidofilă, „flambată” (fig. 5B) sau conține vacuole (fig.
5C) sau incluzii diverse – corpii Russel și Dutcher (fig. 5D),
indicând o activitate secretorie crescută, care nu constituie însă un caracter
morfologic de malignitate. Plasmocitul mielomatos variază de la forme cu aspect
matur până la forme cu aspect blastic-like (plasmablaști). În general este de
dimensiuni ceva mai mari, iar nucleul este mai mare și situat mai puțin
excentric, are unul sau mai mulți nucleoli bine vizibili, cromatina mai fin
dispersată și poate fi multiplu (trei-patru nuclei) (fig. 5E). Semnele
de hiperactivitate secretorie sunt mai frecvente, aspectul citologic fiind
adesea heterogen (fig. 5F). Există proporții variabile de celule mai
tinere și adulte, realizând tipuri morfologice – plasmocitic, mixt și
plasmablastic (acesta având un prognostic mult mai rezervat), care însă nu au
fost cuprinse în ghidurile prognostice actuale.