Unul din patriarhii
acestui domeniu, prof. dr. Alain Reinberg, de la Unitatea de Cronobiologie a
Fundaţiei „A. Rotschild“ din Paris, defineşte cronobiologia ca „studierea organizării temporale a fiinţelor vii şi
a alterărilor sale“. Din punct de vedere etimologic, denumirea provine din
greaca veche: cronos = timp; bios = viaţă; logos = ştiinţă.
La ora actuală, există
un consens în ceea ce priveşte existenţa unei structuri temporale a
biologicului: desfăşurarea ritmică a majorităţii funcţiilor biologice este o
proprietate fundamentală a materiei vii, decelabilă la toate nivelurile sale de
organizare, de la cel molecular până la integralitatea organismelor.
Referiri la existenţa acestei prezenţe
ubicuitare sunt întâlnite încă din Antichitate. Hipocrat, anticipând preocupările
actuale de cronoepidemiologie, făcea observaţii asupra raportului dintre
„oameni, ape, locuri“ şi desfăşurarea individuală şi în populaţie a afecţiunilor:
„Cine se ocupă de medicină trebuie să examineze atent sezoanele şi ce poate
ocaziona fiecare“. Hipocrat recomanda discipolilor săi studiul astronomiei,
care i se părea indispensabilă unei orientări practice corecte – punct de
vedere perfect explicabil într-un spaţiu cultural a cărui mitologie
individualizase Horele, zeiţe ce vegheau ordinea şi echilibrul cosmic, înlănţuirea
anotimpurilor şi orelor, între o temporalitate a haosului primordial şi un timp
calculabil, omeneşte valabil şi semnificativ. Sub influenţa scrierilor lui
Pitagora, Hipocrat a dezvoltat teoria
zilelor critice din evoluţia unei maladii, adică existenţa unor zile faste şi
nefaste. Conceptul îşi precizase esenţa încă din medicina sacerdotală a
vechilor egipteni şi avea să-şi continue cariera în Imperiul Roman,
speculându-se cu precădere în jurul simbolisticii cifrei fatidice 7, aptă să
redea succesiunea acutizărilor şi remisiunilor unei boli.
Avicenna (Ibn Sina)
spunea că astronomia se leagă „mult de medicină, pentru că odată cu
anotimpurile se prefac şi organele oamenilor“. Intuitiv cel puţin, medicii din
vechime deprinseseră noţiuni de cronoepidemiologie: Paracelsus – „Omul este
puternic constelat el însuşi“; Platon – „Timpul s-a născut odată cu cerul, dar,
ca să existe timp, s-au născut Soarele, Luna şi celelalte cinci astre, cele
numite rătăcitoare, pentru a delimita şi păstra numerele timpului“.
În China antică era
recomandat un rit de vindecare, cunoscut ca „adorarea măsurii“, adică a
constelaţiilor aflate în legătură cu viaţa şi cu moartea. O atare ceremonie se
executa pentru bolnavi, oricare le-ar fi fost vârsta. Anatomia subtilă a
corpului omenesc prezenta, în viziunea yoga, două „vene mistice“: ida şi pingala, corelate cu energiile psihovitale ale Lunii şi Soarelui – în timpul mistic al yoghinului,
inspirul corespunde drumului Soarelui pe cer (zilei), iar expirul, itinerarului
selenar (nopţii), urmând ca odată cu contopirea celor două curente
psihoenergetice să se unifice Soarele şi Luna.
Renaşterea italiană,
preamărind corpul omenesc, ca operă desăvârşită, l-a supranumit microcosmos,
deoarece cuprinde în sine, într-o proporţie perfectă şi o armonie fără cusur,
toate numerele, măsurile, greutăţile, mişcările şi elementele. Preocuparea, ca şi
constatările precoce, „din negura vremurilor“, se datorează obiectului său de
studiu: „anatomia, fiziologia şi fiziopatologia temporală“.
Principala condiţionare
externă, care stabileşte şi principala ritmicitate, cea circadiană (cu o
periodicitate de aproximativ 24 de ore), datorată ritmicităţii alternanţei
zi-noapte, se află, la rândul său, în concordanţă cu ritmicitatea „ceasului
biologic“ intern, cu o periodicitate de 24 de ore şi 11 minute.
Fără a putea fi
consideraţi pionieri ai cronobiologiei, gânditorii români au „simţit”, cu
firească profunzime, impactul Timpului: Mircea Eliade – „Prin simplul fapt că
descoperă înăuntrul fiinţei sale ritmurile cosmice, alternanţa zi–noapte sau
iarnă–vară, omul ajunge la o înţelegere mai deplină a destinului şi a rostului
său.“; Vasile Conta – „Teoria ondulaţiunii universale“ – viaţa este definită ca
o mişcare evolutivă, onduliformă: unde individuale, valabile pentru fiinţele
vii, celule organice, plante, animale; unde partitive ori partinice sau
manifestaţiunea vitală, valabile pentru „evoluţiunea doar a unei părţi ce serveşte
de organ într-o fiinţă vie“. Pius Servien (Piu Şerban-Coculescu) a căutat chiar
să găsească expresia matematică a ritmului ca un element de bază psihoestetic,
îndeosebi, completând într-un fel lucrările Matildei Ghyka.
Pe linia lui Platon,
Aristotel şi Galen, raţionalistul Descartes avea să edifice o întreagă teorie
centrată pe funcţia pinealei, ca sediu al sufletului, implicată în
metafiziologia simţului comun, a formării percepţiilor, senzaţiilor,
sentimentelor şi imaginaţiei, cu participarea, paralel spiritelor animale, a
spiritelor reflectate, cum califica pe atunci Descartes reflexele condiţionate.
«Epifiza, acest „al treilea ochi“, veghează ceasurile de taină, dând ora exactă
în cetatea individuală a timpului – rol propus încă din antichitatea elină,
„tron al sufletului şi al conştiinţei sinestezice“».
Voltaire a comparat
Universul cu un imens cronologiu, al cărui creator trebuie să fi fost un genial
ceasornicar.
Sydenham
(sec. XVII) spunea: „Acel care observă cu atenţie ordinea, timpul, ora când se
declanşează un acces de febră cuartă, fenomenele de frison, căldură şi, într-un
cuvânt, toate simptomele care îi sunt asociate, va avea tot atâtea motive să
creadă că această maladie are o specie a ei, pe cât are să creadă că o plantă
constituie o specie, deoarece creşte, înfloreşte şi piere întotdeauna în acelaşi
fel“.
Virey,
în 1814, semnalează ritmuri diurne valabile la omul sănătos şi bolnav,
apreciind oportunitatea cronoterapiei, şi realizează o primă teză de doctorat
ce avea să primească numele „Cronobiologie“, susţinută la Universitatea din
Paris.
Thomas
Lacock, în 1842, urmărind succesiunea temporală a evenimentelor, se referă la
trei posibilităţi ce ar explica geneza şi întreţinerea bioritmurilor. Astfel,
periodicitatea ar deriva fie din sincronizarea oscilaţiilor endogene la variaţiile
periodice exogene, fie are cauze exclusiv endogene, fie, dimpotrivă, doar
mediul exogen o impune.
Claude
Bernard observase deopotrivă variaţiile suferite de constantele mediului
intern, mai ales sub influenţa factorilor din mediul extern, dar şi ca urmare a
variaţiilor mediului organic însuşi (adică a stării concrete a organismului).
În acest context, defineşte în 1865 o „viaţă oscilatorie“ (fără însă a defini
propriu-zis bioritmuri): „fenomenele vitale (…) survin în condiţii
fizico-chimice riguros determinate, subordonate unui model şi repetate în mod
ordonat regulat, constant şi armonizat, astfel încât să asigure organizarea şi
creşterea individului, fie animal, fie plantă“. El preia emblema ouroboros (simbol antic al vieţii
eterne), reprezentat ca un cerc format din corpul reptilei ce îşi muşcă coada,
sugestie inclusă în chiar denumirea sa (ouros
– coadă; boros – a devora, a înghiţi).
Funcţiile vieţii conturează, aşadar, un cerc închis, un „circulus vitalis“ cu o
direcţie, un sens, o ordine şi o ierarhie, altfel spus un „determinism
ierarhizat armonios“.
Contemporan
cu Claude Bernard îşi desfăşura activitatea Pierre Charles Louis, cel care avea
să premeargă consacrarea analizei statistice biomatematice a repetiţiei şi frecvenţei bolilor, dar deopotrivă a consecinţelor
tratamentelor aplicate.
Figuri
remarcabile ce au contribuit la dezvoltarea cronobiologiei sunt: A. Reinberg,
F. Halberg, E. Bunning, J. Hastings, R. J. Konopka, J. Aschoff, C.
Pittendreigh, C. P. Richter, M. Menaker, Y. Touitou şi E. Haus.
Dintre
români, subliniem remarcabilul rol jucat de: Grazziella-Yvonne Nicolau – care
în cadrul Institutului „C. I. Parhon“ a desfăşurat o prolifică activitate,
numeroase cercetări în cooperare cu recent dispărutul E. Haus –, A. Lungu, C.
Saragea, D. Şteflea (editorul, în 1986, al unui impozant tratat: „Cronobiologia
şi medicina“), C. Neacşu, S. Popescu, I. Baciu, Simona Apostol, V. Hefco, I.
Haulică, Constantin Bogdan, iar lista este incompletă, dată fiind lipsa de
continuitate între generaţii şi pierderii unora din priorităţile româneşti, pe
care le-am auzit citate de străini.
Voi
încheia această succintă introducere cu cel care mi-a deschis calea „scrierilor
cronobiologice“, D. Şteflea: „Bioperiodicitatea este o proprietate fundamentală
a materiei vii, pe care o regăsim la toate nivelurile de organizare ale
acesteia, reprezentând totodată forma de manifestare a timpului şi, respectiv,
a spaţiului biologic“.
De ce
este importantă, nu doar din punct de vedere teoretic, cronobiologia? Aplicarea
sa în practica medicală curentă, cronoterapia, deschide larg posibilitatea obţinerii
unor beneficii majore, deoarece ea reprezintă administrarea la momentul oportun
a medicaţiei, astfel ca aceasta să se găsească la o concentraţie maximală, la
nivelul situsului unde acţionează, unde poate realiza efecte terapeutice
maximale, cu efecte adverse minime. Condiţia esenţială este, pe de o parte, ca
momentul administrării să fie concordant cu ritmicitatea funcţiei pe care dorim
să o influenţăm, iar pe de altă parte, să utilizăm medicamente cu eliberare
lentă a substanţei active.
Evoluţia
formulărilor farmaceutice a susţinut concret posibilitatea realizării acestui
deziderat: de la medicamente cu absorbţie şi acţiune imediată la cele cu acţiune
prelungită, actualmente existând numeroase medicamente cu acţiune de cel puţin
24 de ore, fiind posibilă administrarea în priză unică. Este de aceea un
domeniu în care firmele farmaceutice prestigioase, creatoare ale medicamentelor
de ultimă generaţie îşi vor găsi un larg domeniu de activitate.
Trebuie
să reamintim de asemenea existenţa unor multiple domenii ale patologiei, în
care cronoterapia a repurtat deja numeroase victorii, aplicarea principiilor
sale fiind universal acceptată, uneori fără a ne mai reaminti că e vorba de
cronoterapie: administrarea matinală a corticoterapiei, administrarea asimetrică
a dozelor de mineralocorticoizi în boala Addison, administrarea vesperală a
blocanţilor de receptori H2, administrarea vesperală a antagoniştilor de
HMG-CoA, administrarea vesperală a teofilinei-retard, administrarea asimetrică
(a.m./p.m.) a beta-2-agoniştilor în astmul bronşic, administrarea ritmată
temporal a melatoninei pentru a contracara efectele „jet lag“, administrarea
vesperală a acidului acetil-salicilic în preeclampsie, a agoniştilor ADH, a
AINS.
Cronoterapia
este o necesitate: atunci când farmacocinetica şi/sau efectele medicamentelor
sunt dependente de timp, când e obligatoriu ca tratamentul să imite/inducă
structura temporală normală a unei funcţii, când efectul medicamentului poate
fi obţinut doar printr-o terapie modulată temporal, când fereastra terapeutică
este îngustă.
Este
un domeniu în care dovezile numeroase au impus o atenţie crescută; pentru
aprobarea unui nou medicament cu efect antihipertensiv, FDA consideră că acesta
trebuie să facă dovada eficacităţii prin monitorizare ambulatorie automată a
tensiunii arteriale; acelaşi for recomandă, cu puţine excepţii (doxazosin,
quinapril, beta-blocante care nu sunt special concepute pentru cronoterapie),
ca administrarea medicaţiei antihipertensive cu durată lungă de acţiune să se
facă de preferinţă seara, pentru a realiza, prin această schemă temporală a
administrării, cât mai multe din caracteristicile unui antihipertensiv ideal:
control eficient pe 24 de ore, atenuarea peak-ului
matinal al valorilor tensionale, menţinerea/inducerea unei variabilităţi
circadiene benefice - de tip „dipper”, adică o scădere a valorilor tensionale
nocturne situată între 10 şi 20% faţă de cele din timpul zilei, acoperire
terapeutică chiar în condiţiile unei complianţe suboptimale – „missing pill“ –,
evitarea efectului terapeutic excesiv.
Întrebărilor
uzuale pe care orice medic trebuie să şi le pună în momentul alegerii unei
terapii: de ce? cum? cu ce? ce doză? este imperios necesar, în lumina celor
prezentate, să li se adauge şi întrebarea când?
Doar
după moarte se intră în „steady state“, variabilitatea este o proprietate fundamentală a organismelor vii.
