Testosteronul este un subiect important pentru practica
clinică din moment ce a fost în centrul atenţiei la cel mai recent congres
european de endocrinologie (Dublin, 16–20 mai 2015). Important pentru clinician
este să se gândească la hipogonadismul cu debut tardiv (LOH) şi la relaţia
hipotestosteronemiei cu bolile vârstei a treia.
Testosteronul liber/total
Testosteronul liber nu este o
analiză în sine, ci un calcul matematic aproximativ (există mai multe formule
matematice) care ia în consideraţie valorile dozate ale testosteronului total şi
ale globulinei care leagă hormonii sexuali (SBG). În urmă cu un an, arătam în
„Viaţa medicală“ de ce este irelevantă analiza testosteronului liber. Se pare
însă că unii nu sunt de acord cu afirmaţiile noastre. Este şi cazul
colectivului Leenei Antonio (Leuven, Belgia) – aceasta analizează concomitent
testosteronemia şi nivelul de SBG la bărbaţi consideraţi sănătoşi.
Belgienii folosesc un prag al
normalului testosteronemiei totale la 10,5 nmol/l şi consideră testosteronul
liber normal la 220 pmol/l. De remarcat că pragul este diferit de cel al
grupului de consens al European Society for Sexology (9 nmol/l), de cel al
grupului de la Florenţa (prezentat la congresul european de endocrinologie din
2012) al lui Maggi şi Corona (10 nmol/l) şi de cel propus de grupul Zitzman la
congresul european din 2013 (12 nmol/l).
Leen Antonio scoate în evidenţă faptul că numai
la 90% din bărbaţii presupuşi sănătoşi testosteronul total este concordant cu
cel liber; la aproximativ 3%, testosteronul total este mic, atunci când T liber
este normal, iar la puţin mai mult de 8%, testosteronul total este normal când
cel liber este mic. Datele grupului belgian sunt rezumate în tabelul alăturat.
|
T liber normal |
T liber scăzut |
T total normal |
2.514 |
257 |
T total scăzut |
91 |
281 |
Total |
2.605 |
538 |
Prin prelucrarea statistică a datelor, obţinem
următoarele rezultate:
● Specificitate 52,23%. Specificitatea
exprimă capacitatea de a îi identifica corect pe cei sănătoşi (diferenţa până
la 100 reprezintă proporţia cazurilor fals pozitive); specificitatea mică
conduce la trimiterea pacienţilor sănătoşi la multiple teste, pentru a dovedi
în final că sunt sănătoşi.
● Sensibilitate 96,51%. Sensibilitatea
exprimă capacitatea de a depista boala atunci când eşti bolnav (diferenţa până
la 100 reprezintă proporţia cazurilor fals negative). Când un test are o
sensibilitate foarte mare, rezultatul negativ exclude diagnosticul.
Sensibilitatea testului este foarte de mare, astfel că testosteronul total este
absolut suficient pentru a arăta că pacientul are LOH.
● Valoarea predictivă pozitivă 90,73%.
Aceasta exprimă abilitatea unui test de a identifica acele persoane care au cu
adevărat boala (real pozitivi). În cazul cu testosteronul total, VPP este
extrem de mare. Practic, nu mai este nevoie de calcularea
testosteronului liber!
● Valoarea predictivă negativă 9,27%.
Aceasta exprimă abilitatea unui test de a identifica persoanele care nu au
boala (real negativi).
● Acurateţe 88,93%. Acurateţea exprimă
raportul dintre numărul cazurilor adevărat pozitive şi adevărat negative faţă
de totalul pacienţilor investigaţi. Acurateţea de 100% apare atunci când
valorile măsurate sunt egale cu cele date. Se consideră că datele de
specificitate şi sensibilitate ale testelelor cu acurateţe în jur de 75% pot fi
interpretate adecvat (Glaros, 1988). Testosteronul total conduce la acurateţe
de aproape 90%, ceea ce susţine inutilitatea efectuării testosteronului liber.
Testosteronul şi riscul cardiovascular
În urmă cu doi ani, la congresul european
de endocrinologie de la Copenhaga, a existat o sesiune specială dedicată
acestui fenomen: cu cât testosteronul scade, cu atât creşte riscul de boli
cardiovasculare. La Dublin, această temă a fost din nou abordată.
Jean-Marc Kaufman (Ghent, Belgia) arată că
studiile de mortalitate pot sugera această relaţie:
Linia albastră arată testosteron crescut şi
supravieţuire mai mare. Interesantă este corelaţia cu estradiolemia
(estradiolul – hormonul feminin): cu cât este mai mare, cu atât supravieţuirea
este mai mare. Acest fenomen este descris la bărbaţii de peste 75 de ani! Dar
nu cumva supravieţuirea depinde de estrogeni şi nu de testosteron, chiar şi la
femei?! De altfel, testosteronul se transformă în estradiol şi, la bărbat,
acest fenomen cuprinde ceva mai mult de 20% din testosteronul secretat.
Interesant este că fenomenul apare în creier, dar, mai nou şi surprinzător, şi
la nivelul osului.
De ce nu este însă convins profesorul
Kaufman de relaţia pozitivă dintre testosteron şi cord? Pentru că studiile care
arătau aceste relaţii sunt mai vechi (dinainte de 2007) şi mai puţin organizate
metodologic. Dar, şi mai nou, studii de metaanaliză nu mai vechi de cinci ani
arată acelaşi fenomen: testosteronemia scăzută este în relaţie cu decesul
prematur. Riscurile relative sunt diverse, dar pot atinge pragul de 2 şi 3.
Cercetătorul belgian este însă sceptic. Şi
aceasta pentru că rata infarctului de miocard nu a fost mai mare printre castraţii
(cei fără testosteron) din Danemarca decât s-ar fi aşteptat cercetătorii. Cu
alte cuvinte, cei fără testosteron (castraţii) fac mai rar infarct decât cei cu
potenţial testosteron. Nici cântăreţii castraţi nu mor mai repede decât cei
necastraţi:
Şi pentru ca lucrurile
să fie şi mai neclare, se aduc argumente contrare – se arată că tratamentul cu
testosteron conduce la creşterea mortalităţii:
Trebuie făcute unele remarci: pacienţii
analizaţi erau hipotestosteronici şi au fost supuşi unei coronarografii pentru
motive cardiace; terapia cu testosteron nu s-a efectuat imediat după
coronarografie, ci la un interval median de circa 1,5 ani. Acest studiu se
aseamănă mult cu Women Health Initiative (2002), unde s-a recomandat oprirea
terapiei cu estroprogestative de menopauză de origine echină la femeile de
59–69 de ani pentru motive ce ţineau tot de infarctul de miocard şi accidentele
vasculare cerebrale.
Astfel de studii conduc spre o singură concluzie
valabilă: atât pentru femei, cât şi pentru bărbaţi, administrarea de hormoni
sexuali este protectivă dacă se administrează într-o „fereastră terapeutică“.
Lumea ştiinţifică este chemată să decidă cadrul temporal al celor două ferestre
(feminină şi masculină), „timpul corect“. A fost propus ca timp maxim de
începere a terapiei la bărbaţi la 65 de ani. Pentru femei, el a fost sugerat a
fi anterior vârstei de 55 de ani.
Administrarea de testosteron după vârsta de
65 de ani creşte riscul accidentelor ischemice; în cazul administrării înainte
de vârsta de 65 de ani, riscul scade.
În concluzie, în relaţie cu incidentele
cardiovasculare, se poate spune că hipotestosteronemia se asociază cu scăderea
speranţei de supravieţuire (observată dintr-un moment convenţional legat de
cercetare), dar şi că administrarea de testosteron nu înlătură această tendinţă,
ba dimpotrivă, o creşte!
Aceste date ar putea fi legate de modul de
administrare? Unii pot sugera aceasta: s-a arătat că administrarea orală este cea
mai puţin protectivă, urmată de cea prin piele (gel) şi de cea prin injecţii
(cea mai protectivă). Motivul ar putea fi legat de transformarea
testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). Fenomenul se produce mai ales la
nivelul ţesuturilor „sexuale“ (prostată, piele şi, surprinzător, intestin).
Prin injecţii, apare cel mai puţin DHT:
De reamintit că
principala cale de acţiune a testosteronului este prin el însuşi, la nivel
muscular şi hepatic, calea anabolizantă prin excelenţă.
Cancerul de prostată şi testosteronul
La Dublin, o întreagă sesiune a fost
dedicată cancerului de prostată. Încă din facultate, am învăţat să nu
administrăm testosteron la bărbaţii în vârstă, pentru că dezvoltă cancer de
prostată. Această paradigmă a fost criticată de grupul Morgentaler (New York)
încă de acum câţiva ani, pentru că ea se baza pe numai trei cazuri descrise în
1941 de Charles Huggins şi Clarence Hodges, în Cancer Research. Despre
acele cazuri, Morgentaler spunea în 2011 că nu au fost corect investigate şi că
numai unul din ele a avut administrare de testosteron anterior oricărei
intervenţii terapeutice. Acela a fost momentul în care, pentru cancerul de
prostată, s-a practicat (şi se practică) castrarea chirurgicală, administrarea
de estrogeni, iar, mai recent, castrarea chimică prin antiandrogeni şi prin
derivaţi de gonadoliberine (GnRH).
S-a scos în evidenţă, şi la acest congres,
faptul că cea mai bună castrare (în sensul că testosteronul este zero) tot
conduce la recăderi şi metastazare la foarte mulţi pacienţi, circa 35%
(Gerhardt Attard, Londra).
Cancerul de prostată poate apărea,
paradoxal, la bărbaţii în vârstă, la care este de aşteptat ca testosteronul să
fie scăzut (hipotestosteronemie). Dar, într-adevăr, administrarea de
testosteron la aceşti pacienţi (cu cancer de prostată) face ca boala să
evolueze mai repede. Controversele pe această temă nu încetează să ne
bombardeze: în metaanalize ale articolelor dedicate bărbaţilor cu cancer de
prostată, 17 studii arată hipertestosteronemie, 18 hipotestosteronemie şi zece
nicio diferenţă (Klap, 2015).
Interesant este că nu testosteronul
este implicat în cancerul de prostată, ci receptorul nuclear pentru androgeni.
Aici este de scos în evidenţă faptul că nu testosteronul se ataşează de acest
receptor, ci DHT. Legat de administrarea de testosteron, s-a pus problema: care
preparat de testosteron generează cel mai mult DHT? Preparatele orale şi cele
transdermice sunt cele mai implicate. În plus, s-a arătat (Kaufman) că, dacă ar
fi de administrat un preparat injectabil, ar fi de ales un testosteron
undecanoat cu absorbţie prelungită (depot) faţă de un testosteron enantat, cu
absorbţie mai crescută.
La acest congres, am prezentat rezultate
proprii prin care am arătat că administrarea de testosteron undecanoat 1.000 mg
injectabil la trei luni nu produce modificări de volum prostatic şi nici nu creşte
nivelul PSA, după administrări prelungite de până la şapte ani:
Un alt argument potrivit căruia nu
testosteronul este implicat în cancerul de prostată este observaţia prezentată
de Guy T’Sjoen (Ghent), care a arătat că există cazuri de „femei“ cu cancer de
prostată! De fapt, este vorba de pacienţi XY transgenderi B → F, trataţi cu
estrogeni şi care dezvoltă cancer de prostată la vârste tinere.
Revenind la noutăţile ştiinţifice ale
simpozionului, se pare că receptorul pentru androgeni (pentru DHT) este
responsabil de activarea cancerului de prostată. Aceasta se face independent de
testosteron şi apare prin mutaţii la acest nivel. Surprinzător, unul din factorii
de activare a unui astfel de receptor mutant este cortizolul. În acest mod, se
face legătura dintre prevalenţa crescută a cancerului de prostată şi obezitate,
de cele mai multe ori însoţită de hipercortizolemie.
O mutaţie a genei 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenazei
(3BHSD), care transformă 17-OH-pregnenolonul spre 17-OH-progesteron pentru a
construi cortizol, este implicată şi în transformarea DHEA în androstendion
(precursorul testosteronului). Această genă se manifestă negativ (în sensul creşterii
în cancerul de prostată) atunci când este activată de o proteină specifică –
AMFR. Prezenţa AMFR este caracteristică pacienţilor cu cancer de prostată.
Prezenţa AMFR conduce şi la o altă idee, anume că, la nivelul prostatei,
cancerul se dezvoltă prin factori de stimulare vasculară şi fibroblastică şi nu
prin lipsa sau prezenţa de hormoni.
Plecând de la observaţiile experimentale
legate de modul de evoluţie a testosteronului în organism (60% acţiune directă,
nu prin receptori de tip AR, 20% acţiune intracerebrală prin aromatizare la
estradiol şi numai circa 15% acţiune „sexuală“, prin AR), se pune o problemă
practică: se poate administra testosteron la pacienţii cu cancer de prostată,
la care receptorii pentru androgeni (AR) au fost blocaţi deja prin agenţi
specifici competitivi (bicalutamid, flutamid, nilutamid, abirateron,
enzalutamid) sau derivaţi de GnRH (leuprorelin, buserelin, nafarelin,
histrelin, goserelin, deslorelin)? Grupul Morgentaler a început deja acest
demers, ce ar putea fi considerat malpraxis. Cine se încumetă să-l urmeze?
Osteoporoza bărbatului
Până de curând, lumea medicală a fost
preocupată aproape exclusiv de osteoporoza femeilor, mai ales că postmenopauză
acestea mai trăiesc jumătate din viaţă. Osteoporoza bărbaţilor a intrat recent
în atenţia cercetătorilor, odată cu creşterea speranţei de viaţă şi a bărbaţilor
la peste 75 de ani. Acesta este momentul când apare, şi la bărbaţi,
osteoporoza:
Se observă că diferenţa de apariţie între
sexe este de aproximativ 20 de ani (Dirk Vanderschueren, Leuven). Două tipuri
de probleme clinice se pun la bărbaţii cu osteoporoză: apariţia fracturilor
anterior de 75 de ani trebuie considerată ca fiind cauzată de
hipotestosteronemie? Este de iniţiat tratamentul cu testosteron, chiar dacă
nivelurile sunt normale (T total şi T liber)?
Din păcate, specialiştii în boli osoase
care se preocupă de osteoporoză (inclusiv la bărbaţii în vârstă) uită de
testosteron şi recomandă terapii „specifice“ pentru os, precum Dilek Gogas
Yavuz (Istanbul). Aceasta ne-a prezentat un bărbat de 65 de ani cu tasare
vertebrală, diagnosticat cu „osteoporoză idiopatică“, căruia i-a administrat
denosumab (recomandat pentru trei-cinci ani, alături, evident, de calciu şi
vitamină/precursori de hormon D), când, de fapt, pacientul avea testosteronemia
9 nmol/l. Or, la 65 de ani, 9 nmol/l testosteronemie este evident LOH.
Din punctul nostru de vedere, dacă un
bărbat prezintă tasări vertebrale non-traumatice chiar şi la 60 de ani, el
trebuie tratat cu testosteron.
Testosteronul şi obezitatea
Jean-Marc Kaufman a arătat că scăderea în
greutate conduce la creşterea testosteronului total. Relaţia este extrem de
puternică:
Fenomenul nu pare a avea
legătură cu creşterea SBG în obezitate, din moment ce, după slăbire, creşte testosteronul
total; SBG creşte testosteronul total şi scade T liber, astfel că, după
scăderea în greutate, ar fi de aşteptat scăderea SBG cu scăderea T total.
Fenomenul nu este legat nici de
hiperinsulinemie, din moment ce insulina stimulează trecerea de la
androstendion la testosteron, crescând astfel producţia T (Michael O’Reilly,
Birmingham). În acest sens, este de observat relaţia testosteron–insulină la
unul din pacienţii noştri, urmărit de la 17 la 21 ani, cu obezitate moderată
(IMC 35), care a fost operat bariatric (gastric sleeve):
Fenomenul de creştere a T total după
pierderea în greutate poate fi legat de scăderea posibilităţii de aromatizare a
testosteronului de către ţesutul adipos (în cantitate mai mică). Astfel, este
posibil ca nivelul circulant să rămână mai mare. Dacă ar fi aşa, atunci apare
extrem de neobişnuit ca ţesutul gras să fie un mare consumator de testosteron.
Din perspectiva ţesuturilor consumatoare de testosteron, putem cita un fenomen
mai demult observat (şi neobişnuit), de creştere a eliminării urinare de
testosteron-glucuronid (analiză ce arată niveluri crescute de testosteron
circulant) la bolnavii la care dispare un ţesut sexual ce consumă mult
testosteron; este cazul pacienţilor cu alopecia totalis şi universalis.
Interesantă
este şi relaţia inversă: administrarea de testosteron conduce la scăderea în
greutate, mai ales când este urmată de creşterea activităţii fizice, dar şi la
scăderea insulinemiei (a rezistenţei la insulină).