Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă

Noutăți în cercetare

Viața Medicală
Dr. Aurel F. MARIN luni, 12 septembrie 2016
Anticorp pentru boala Alzheimer

 

    Știm deja foarte multe lucruri despre boala Alzheimer și volumul de date continuă să se acumuleze. De pildă, este clar că factorii de risc pentru demența de tip Alzheimer sunt aceiași care cresc riscul de boli cardiovasculare sau neurovasculare, dar și de diabet zaharat tip 2. Epidemiologic, lucrurile sunt clare: numărul cazurilor este într-o creștere accelerată și estimările sunt de-a dreptul sumbre. Tocmai pentru că speranța de viață a populației generale a crescut și pentru că probabilitatea de a dezvolta un deficit cognitiv este tot mai mare odată cu avansarea în vârstă, ne așteptăm ca, în doar câteva decenii, principala problemă a sistemelor de sănătate să fie complicațiile de tip Alzheimer apărute la vârste avansate. Tulburarea cognitivă evoluează adesea timp de mai mulți ani, perioadă în care pacientul își pierde treptat autonomia, până la punctul în care este complet dependent de ajutorul altora. Costurile serviciilor de sănătate sunt din ce în ce mai mari, pe măsură ce crește nevoia de îngrijiri, astfel că nota de plată pentru ultimii ani din viața unui pacient cu Alzheimer ajunge la cote foarte înalte, iar familia pacientului este puternic afectată.

    Oricât de bine am cunoaște frecvența bolii, factorii de risc și evoluția pe termen lung, mecanismele etiologice și chiar și cele fiziopatologice sunt încă departe de a fi elucidate. Patologic, boala Alzheimer se caracterizează prin acumularea cerebrală de amiloid beta (Aβ) și prin apariția de agregate neurofibrilare compuse din proteina tau. Sunt însă mai multe teorii care încearcă să explice modul în care apar aceste leziuni și rolul pe care ele îl joacă în expresia clinică a deficitului cognitiv. Astfel, nu este clar dacă Aβ și tau sunt cauza sau consecința modificărilor fiziopatologice din boala Alzheimer. Dacă ar fi cauza, atunci o intervenție precoce la acest nivel ar trebui, teoretic, să modifice evoluția bolii. Însă studiile de până acum cu anticorpi antiamiloid nu au dat rezultatele scontate și au fost întrerupte înainte de finalizare din cauza lipsei de siguranță și de eficiență a tratamentului. Problemele au fost însă mai multe, deoarece s-a încercat în primul rând crearea unui vaccin anti-Aβ, în condițiile în care amiloidul beta este ubicuitar în organism și doar aglomerarea unei forme anume, Aβ42 (cu 42 de aminoacizi, forma cea mai amiloidogenă) în oligomeri și apoi în plăci și fibrile este asociată cu apariția deficitului cognitiv. Anticorpii formați prin imunizarea activă nu pot fi controlați, iar acțiunea lor se produce apoi oriunde în organism, nu doar în neuronii afectați. Apoi, administrarea vaccinului s-a făcut la pacienți cu deficit cognitiv marcat, deci în faze avansate de boală, unde s-a produs deja o pierdere importantă de neuroni, care nu pot fi înlocuiți prin cuplarea amiloidului cu anticorpi.
    Optimismul inițial s-a temperat mult după ce primele rezultate nu au confirmat speranțele că se va găsi curând o terapie anti-Alzheimer, dar cercetările au continuat. Compania Biogen, de pildă, a mers pe ideea de acțiune imună pasivă și a dezvoltat un anticorp uman recombinant de tip IgG1, aducanumab. Grupul american a publicat1 miercuri, în Nature, rezultatele unui studiu clinic de fază 1b (de siguranță și tolerabilitate), dar nu la pacienți aflați în stadii avansate de boală, probabil dincolo de orice intervenție terapeutică, ci la pacienți cu tulburare cognitivă ușoară (MCI) sau cu forme ușoare de boală Alzheimer. Spre deosebire de ce s-a mai încercat până acum, aducanumabul are două caracteristici esențiale: studiile la animale au dovedit că anticorpul poate străbate bariera hemato-encefalică și, mai important, că țintește selectiv doar formele agregate (oligomeri, plăci și fibrile) de Aβ42. Studiul PRIME, la care ne referim, a inclus 165 de pacienți diagnosticați cu MCI sau cu forme ușoare de Alzheimer și la care examenul PET-CT a confirmat prezența aglomerărilor cerebrale de Aβ. S-au format cinci loturi, cu patru dozaje diferite de aducanumab (1, 3, 6 sau 10 mg/kgc, 14 doze în 52 de săptămâni) și un grup placebo. Doar 125 de pacienți au participat până la capăt, 20 retrăgându-se din cauza reacțiilor adverse, iar 14 și-au retras consimțământul inițial; pe grupuri, s-au retras 25% din grupul placebo, 23%, 19%, 17% și, respectiv, 38%, în ordinea crescătoare a dozelor.
    Rezultatele au fost foarte interesante: tratamentul cu aducanumab a redus plăcile de Aβ descrise la examenul PET-CT într-un mod dependent de doză și de perioada de acțiune. Rezultatele au fost semnificative statistic pentru dozele de 3, 6 și 10 mg/kgc, pentru doza cea mai mare scorul imagistic apropiindu-se foarte mult de pragul sub care examenul PET-CT pentru Aβ e considerat negativ. Evaluarea clinică nu a fost realizată decât cu titlu de inventar, deoarece loturile de pacienți erau prea mici pentru a genera diferențe semnificative statistic. Chiar și așa însă, s-a observat o reducere a progresiei deficitului cognitiv, mai pronunțată la pacienții tratați cu doze mari.
    Datele clinice, adăugate celor preclinice, susțin continuarea dezvoltării terapiei cu aducanumab, ca tratament cu potențialul de a modifica evoluția bolii Alzheimer. Totodată, rezultatele de până acum par să vină în sprijinul teoriei conform căreia acumularea de Aβ ar fi placa turnantă în fiziopatologia bolii Alzheimer (fig. 1). Este însă nevoie ca studiile clinice ulterioare (extensia studiului de fază 1b și, desigur, studiul clinic de fază 3) să confirme clinic efectele aducanumabului la pacienții cu boală Alzheimer la debut.
Fig. 1 – Ipoteza amiloidului în boala Alzheimer. Creșterea nivelurilor de Aβ42 declanșează o cascadă fiziopatologică a cărei finalitate este deficitul cognitiv și moartea neuronală
© Sevigny et al.
 
    Editorialul2 din Nature care comentează rezultatele studiului se întreabă – îndreptățit – cum de aducanumabul are un efect atât de pronunțat asupra plăcii de amiloid beta, în condițiile în care studiile au arătat că doar una-două molecule de anticorp dintr-o mie reușesc să treacă bariera hemato-encefalică. Răspunsul ar putea fi dat de selectivitatea foarte mare pentru oligomerii și fibrilele de Aβ42, evitând astfel legarea de amiloidul beta aflat în circulație, de afinitatea neobișnuit de mare pentru oligomerii și fibrilele de amiloid beta, la care se adaugă recrutarea microgliei, care încorporează și apoi asigură clearance-ul fibrilelor de amiloid beta.

 

Trezire cu ultrasunete

 

     Semnalăm un foarte interesant caz prezentat3 în revista Brain Stimulation de un grup de la University of California, Los Angeles. Este vorba de un pacient în vârstă de 25 de ani, care a suferit un accident de mașină cu traumatism cerebral sever, scor Glasgow 3 la locul accidentului, scor Glasgow 7 în UPU, cu contuzii bifrontale și hemoragie subdurală. La 19 zile după accident, perioadă în care s-a aflat și în comă profundă, tânărul a fost supus unei proceduri nemaiîncercate anterior la om, de stimulare ultrasonică cu pulsație de intensitate redusă (LIFUP) a talamusului (fig. 2). Înainte de procedura cu ultrasunete, pacientul prezenta semne minime de conștiență și de înțelegere a vorbirii, iar comenzile la care răspundea erau foarte limitate. Imediat după tratament, răspunsul la stimuli s-a ameliorat considerabil. Trei zile mai târziu, pacientul își recăpătase pe deplin conștiența și înțelegerea limbajului și putea comunica răspunzând din cap cu da/nu.
Fig. 2 – Stânga: reconstrucție 3D a capului pacientului și a transductorului. Dreapta: vedere axială a transductorului și ținta aproximativă de la nivelul talamusului (marcată cu roșu)
© Monti et al.
 
    În cazul în care procedura de stimulare talamică își confirmă utilitatea în studii ulterioare, ea ar putea fi foarte utilă în procesul de neuroreabilitare a pacienților aflați în diverse grade de comă în urma unor leziuni traumatice cerebrale.

1. Sevigny J et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 2016 Aug 31

2. Reiman EM. Attack on amyloid-β protein. Nature. 2016 Aug 31

3. Monti MM et al. Non-invasive ultrasonic thalamic stimulation in disorders of consciousness after severe brain injury: a first-in-man report. Brain Stimul. 2016 Jul 22

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.