Știm
deja foarte multe lucruri despre boala Alzheimer și volumul de date
continuă să se acumuleze. De pildă, este clar că factorii de risc
pentru demența de tip Alzheimer sunt aceiași care cresc riscul de
boli cardiovasculare sau neurovasculare, dar și de diabet zaharat
tip 2. Epidemiologic, lucrurile sunt clare: numărul cazurilor este
într-o creștere accelerată și estimările sunt de-a dreptul
sumbre. Tocmai pentru că speranța de viață a populației generale
a crescut și pentru că probabilitatea de a dezvolta un deficit
cognitiv este tot mai mare odată cu avansarea în vârstă, ne
așteptăm ca, în doar câteva decenii, principala problemă a
sistemelor de sănătate să fie complicațiile de tip Alzheimer
apărute la vârste avansate. Tulburarea cognitivă evoluează adesea
timp de mai mulți ani, perioadă în care pacientul își pierde
treptat autonomia, până la punctul în care este complet dependent
de ajutorul altora. Costurile serviciilor de sănătate sunt din ce
în ce mai mari, pe măsură ce crește nevoia de îngrijiri, astfel
că nota de plată pentru ultimii ani din viața unui pacient cu
Alzheimer ajunge la cote foarte înalte, iar familia pacientului este
puternic afectată.
Oricât
de bine am cunoaște frecvența bolii, factorii de risc și evoluția
pe termen lung, mecanismele etiologice și chiar și cele
fiziopatologice sunt încă departe de a fi elucidate. Patologic,
boala Alzheimer se caracterizează prin acumularea cerebrală de
amiloid beta (Aβ) și prin apariția de agregate neurofibrilare
compuse din proteina tau.
Sunt însă mai multe teorii care încearcă să explice modul în
care apar aceste leziuni și rolul pe care ele îl joacă în
expresia clinică a deficitului cognitiv. Astfel, nu este clar dacă
Aβ și tau
sunt cauza sau consecința modificărilor fiziopatologice din boala
Alzheimer. Dacă ar fi cauza, atunci o intervenție precoce la acest
nivel ar trebui, teoretic, să modifice evoluția bolii. Însă
studiile de până acum cu anticorpi antiamiloid nu au dat
rezultatele scontate și au fost întrerupte înainte de finalizare
din cauza lipsei de siguranță și de eficiență a tratamentului.
Problemele au fost însă mai multe, deoarece s-a încercat în
primul rând crearea unui vaccin anti-Aβ, în condițiile în care
amiloidul beta este ubicuitar în organism și doar aglomerarea unei
forme anume, Aβ42
(cu 42 de aminoacizi, forma cea mai amiloidogenă) în oligomeri și
apoi în plăci și fibrile este asociată cu apariția deficitului
cognitiv. Anticorpii formați prin imunizarea activă nu pot fi
controlați, iar acțiunea lor se produce apoi oriunde în organism,
nu doar în neuronii afectați. Apoi, administrarea vaccinului s-a
făcut la pacienți cu deficit cognitiv marcat, deci în faze
avansate de boală, unde s-a produs deja o pierdere importantă de
neuroni, care nu pot fi înlocuiți prin cuplarea amiloidului cu
anticorpi.
Optimismul
inițial s-a temperat mult după ce primele rezultate nu au confirmat
speranțele că se va găsi curând o terapie anti-Alzheimer, dar
cercetările au continuat. Compania Biogen, de pildă, a mers pe
ideea de acțiune imună pasivă și a dezvoltat un anticorp uman
recombinant de tip IgG1,
aducanumab. Grupul american a publicat1
miercuri, în Nature,
rezultatele unui studiu clinic de fază 1b (de siguranță și
tolerabilitate), dar nu la pacienți aflați în stadii avansate de
boală, probabil dincolo de orice intervenție terapeutică, ci la
pacienți cu tulburare cognitivă ușoară (MCI) sau cu forme ușoare
de boală Alzheimer. Spre deosebire de ce s-a mai încercat până
acum, aducanumabul are două caracteristici esențiale: studiile la
animale au dovedit că anticorpul poate străbate bariera
hemato-encefalică și, mai important, că țintește selectiv doar
formele agregate (oligomeri, plăci și fibrile) de Aβ42.
Studiul PRIME, la care ne referim, a inclus 165 de pacienți
diagnosticați cu MCI sau cu forme ușoare de Alzheimer și la care
examenul PET-CT a confirmat prezența aglomerărilor cerebrale de Aβ.
S-au format cinci loturi, cu patru dozaje diferite de aducanumab (1,
3, 6 sau 10 mg/kgc, 14 doze în 52 de săptămâni) și un grup
placebo. Doar 125 de pacienți au participat până la capăt, 20
retrăgându-se din cauza reacțiilor adverse, iar 14 și-au retras
consimțământul inițial; pe grupuri, s-au retras 25% din grupul
placebo, 23%, 19%, 17% și, respectiv, 38%, în ordinea crescătoare
a dozelor.
Rezultatele
au fost foarte interesante: tratamentul cu aducanumab a redus plăcile
de Aβ descrise la examenul PET-CT într-un mod dependent de doză și
de perioada de acțiune. Rezultatele au fost semnificative statistic
pentru dozele de 3, 6 și 10 mg/kgc, pentru doza cea mai mare scorul
imagistic apropiindu-se foarte mult de pragul sub care examenul
PET-CT pentru Aβ e considerat negativ. Evaluarea clinică nu a fost
realizată decât cu titlu de inventar, deoarece loturile de pacienți
erau prea mici pentru a genera diferențe semnificative statistic.
Chiar și așa însă, s-a observat o reducere a progresiei
deficitului cognitiv, mai pronunțată la pacienții tratați cu doze
mari.
Datele
clinice, adăugate celor preclinice, susțin continuarea dezvoltării
terapiei cu aducanumab, ca tratament cu potențialul de a modifica
evoluția bolii Alzheimer. Totodată, rezultatele de până acum par
să vină în sprijinul teoriei conform căreia acumularea de Aβ ar
fi placa turnantă în fiziopatologia bolii Alzheimer (fig.
1).
Este însă nevoie ca studiile clinice ulterioare (extensia studiului
de fază 1b și, desigur, studiul clinic de fază 3) să confirme
clinic efectele aducanumabului la pacienții cu boală Alzheimer la
debut.
Editorialul2
din Nature
care comentează rezultatele studiului se întreabă – îndreptățit
– cum de aducanumabul are un efect atât de pronunțat asupra
plăcii de amiloid beta, în condițiile în care studiile au arătat
că doar una-două molecule de anticorp dintr-o mie reușesc să
treacă bariera hemato-encefalică. Răspunsul ar putea fi dat de
selectivitatea foarte mare pentru oligomerii și fibrilele de Aβ42,
evitând astfel legarea de amiloidul beta aflat în circulație, de
afinitatea neobișnuit de mare pentru oligomerii și fibrilele de
amiloid beta, la care se adaugă recrutarea microgliei, care
încorporează și apoi asigură clearance-ul fibrilelor de amiloid
beta.
Trezire
cu ultrasunete
Semnalăm
un foarte interesant caz prezentat3
în revista Brain
Stimulation
de un grup de la University of California, Los Angeles. Este vorba de
un pacient în vârstă de 25 de ani, care a suferit un accident de
mașină cu traumatism cerebral sever, scor Glasgow 3 la locul
accidentului, scor Glasgow 7 în UPU, cu contuzii bifrontale și
hemoragie subdurală. La 19 zile după accident, perioadă în care
s-a aflat și în comă profundă, tânărul a fost supus unei
proceduri nemaiîncercate anterior la om, de stimulare ultrasonică
cu pulsație de intensitate redusă (LIFUP) a talamusului (fig.
2).
Înainte de procedura cu ultrasunete, pacientul prezenta semne minime
de conștiență și de înțelegere a vorbirii, iar comenzile la
care răspundea erau foarte limitate. Imediat după tratament,
răspunsul la stimuli s-a ameliorat considerabil. Trei zile mai
târziu, pacientul își recăpătase pe deplin conștiența și
înțelegerea limbajului și putea comunica răspunzând din cap cu
da/nu.
În
cazul în care procedura de stimulare talamică își confirmă
utilitatea în studii ulterioare, ea ar putea fi foarte utilă în
procesul de neuroreabilitare a pacienților aflați în diverse grade
de comă în urma unor leziuni traumatice cerebrale.
Notă autor:
1. Sevigny J et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 2016 Aug 31
2. Reiman EM. Attack on amyloid-β protein. Nature. 2016 Aug 31
3. Monti MM et al. Non-invasive ultrasonic thalamic stimulation in disorders of consciousness after severe brain injury: a first-in-man report. Brain Stimul. 2016 Jul 22
Abonează-te la Viața Medicală!
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
