Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă

Studiile pragmatice

Viața Medicală
Dr. Nicoleta-Monica FOTEA vineri, 27 ianuarie 2017
     Noțiunea de studiu pragmatic a apărut odată cu observația că studiile clinice nu răspund realității întrucât sunt optimizate pentru a deveni ușor de controlat. Frecvent, se desfășoară în centre terțiare cu personal înalt specializat și selectează extrem de riguros participanții, ceea ce duce la supraestimarea beneficiilor și minimizarea efectelor adverse. Studiul ideal include o populație reprezentativă pentru conduita terapeutică investigată și un grup de control pentru care s-a aplicat cel puțin nivelul standard de tratament actual.
     Schwartz1 împarte studiile în două categorii: explicative, care confirmă o ipoteză clinică sau fiziopatologică în condiții ideale, și pragmatice, care demonstrează utilitatea adoptării unei conduite terapeutice în practica curentă. Deși multe studii explicative arată beneficiul unor tratamente în diferite boli cronice, puține pot fi aplicate în clinică, din cauza mai multor inconveniente printre care imposibilitatea generalizării condițiilor ideale în lumea reală. Un studiu pragmatic își propune să estimeze eficacitatea unui tratament cu mai multă relevanță clinică. PRECIS2 este un instrument apărut în 2009, care utilizează zece domenii din care identifică criterii utile pentru a defini un studiu pragmatic. Printre domeniile chestionate se numără modalitatea de selecție a participanților și a investigatorilor, conduita impusă și modalitatea de implementare a acesteia, urmărirea pacienților, parametrii de evaluare a rezultatelor și analiza lor.

 

Selecția participanților

 

     Participanții dintr-un studiu pragmatic trebuie să fie cât mai apropiați de pacienții cărora li s-ar adresa tratamentul dacă acesta ar deveni noul standard, dar recrutarea lor poate fi dificilă dacă se iau în considerare rata redusă de răspuns la invitațiile de participare voluntară sau pierderea din vedere a unor participanți din cauza complexității și multitudinii de investigații. Prin minimizarea criteriilor de includere sau de excludere și prin simplificarea urmării efectelor tratamentului, se încearcă o lărgire a ratei de participare. Facilitare a selecției se poate face utilizând o bază de date deja existentă, precum în studiul TASTE3, ce a inclus peste 7.000 de participanți din Suedia. Selecția s-a realizat printr-o randomizare bazată pe registrul deja existent la nivel național din cadrul programului de angioplastie și angiografie și a avut un nivel de eligibilitate de 60%, arătând că tromb-aspirația nu reduce riscul de mortalitate la 30 de zile. Deși acest exemplu a fost reamintit pentru eficiența de recrutare a pacienților bazată pe un registru existent, merită menționate și alte aspecte. Este printre puținele studii în care se oferă detalii legate de populația exclusă și anume despre cei 40% din pacienți care au avut o mortalitate de 10,6% comparativ cu 2,9% în grupul selectat. Informațiile despre populația exclusă sunt importante pentru că evoluția lor poate influența interpretarea despre utilitatea unui tratament. Deși mortalitatea pe termen scurt nu este influențată de tromb-aspirare, este posibil ca supraviețuirea de lungă durată să fie influențată, așa cum au arătat-o alte studii4.
     Într-un studiu pragmatic, ar trebui redus numărul de pacienți sănătoși, care pot să aibă mai puține comorbidități comparativ cu populația căreia i se adresează tratamentul.
     Consimțământul informat este o barieră pentru includerea tuturor pacienților eligibili. În unele studii clinice, consimțământul nu este cerut pentru populația cu tratament standard, ci numai pentru grupul la care se aplică noua conduită.
     Selecția populației pe baza unor studii preliminare este esențială – de exemplu, studiul SIGNIFY5 nu a arătat niciun beneficiu al ivabradinei la pacienții cu boală coronariană stabilă, dar a redus riscul de deces cardiovascular și spitalizarea la cei cu insuficiență cardiacă.

 

Evaluarea aderenței la tratament și analiza datelor

 

     Evidențierea efectului unui tratament este dependentă de aderența la protocolul de studiu. În TOPCAT6, un studiu multicentric ce a inclus șase țări, s-a investigat efectul spironolactonei la cei cu insuficiență cardiacă și fracție de ejecție păstrată. Indicele compozit ce a inclus spitalizarea pentru insuficiență cardiacă, decesul de cauză cardiovasculară sau stopul cardiac a arătat un efect nesemnificativ al spironolactonei, dar numărul de raportări din Rusia și Georgia a fost redus, ceea ce sugerează că este posibil ca înregistrările să nu fie corect realizate. O analiză post-hoc ce a inclus celelalte patru țări a arătat totuși un beneficiu al spironolactonei.
     Modalitatea de analiză a datelor este importantă. Standardul actual este analiza conform principiului cu „intenția de a trata”, care include toți pacienții randomizați, inclusiv cei care au abandonat studiul sau care nu au îndeplinit toate etapele de investigație și tratament, dar nu trebuie exclusă utilitatea analizei „per protocol” (care are în vedere numai participanții care au parcurs toate etapele) sau a analizei „per tratament” (care analizează tratamentul primit și nu cel inițial atribuit). Analiza „per tratament” sau „per protocol” include erori de selecție, pentru că exclude participanții non-complianți sau suprapunerile de tratament, care pot influența rezultatul final. De exemplu, în studiul STICH7, analiza „per-protocol” și cea „per-tratament” au arătat un beneficiu al bypassului aortocoronarian față de tratamentul medical la pacienții cu disfuncție de ventricul stâng, dar analiza cu „intenția de a trata” nu a demonstrat niciun avantaj asupra mortalității de orice cauză la patru ani. Cu toate acestea, alți indici precum decesul de cauză cardiovasculară sau spitalizarea pentru insuficiență cardiacă au fost superiori în grupul analizat cu „intenția de a trata”, ceea ce demonstrează că, în anumite circumstanțe, o analiză „per protocol” sau „per tratament” poate fi sigură.

 

Obiectivele compozite

 

     Alegerea corectă a obiectivelor (end-point) compozite8 este un alt criteriu important pentru un studiu pragmatic. Un review9 din 2008 arată că 37% din 1.231 de studii clinice au utilizat obiective compozite. Acești parametri compuși măsoară evenimente incluse într-un spectru fiziopatologic care încearcă să sumarizeze efectele unui tratament. Utilizarea lor reduce costurile unui studiu, ușurează evaluarea, îmbunătățește eficiența și reduce numărul de participanți incluși. În studiile din domeniul cardiovascular, se includ frecvent în obiective decesul, AVC, respitalizarea sau reinfarctizarea periprocedurală. Deși evenimentele cardiace majore sunt obiectivele compozite cele mai des întâlnite în cercetarea cardiovasculară, nu există un consens asupra lor. Construirea unui astfel de parametru compozit pleacă de la premisa că fiecare componentă este interschimbabilă. Pentru ca această premisă să fie validă, trebuie ca fiecare componentă să îndeplinească simultan următoarele trei criterii: să aibă o importanță clinică comparabilă, să fie întâlnită cu aceeași frecvență și să fie la fel de specifică pentru conduita terapeutică.
     În studiul PAMI10, care investighează superioritatea angioplastiei cu balon sau a stentării primare la pacienții cu STEMI, s-a utilizat un obiectiv compozit care includea decesul, reinfarctizarea, AVC sau reocluzia arterei. Acesta a arătat o rată mai redusă a evenimentelor la un an în grupul stentat, dar, la o analiză mai atentă, se poate observa că diferențele sunt generate proponderent de reducerea reocluziei, cel mai prevalent parametru, dar cu importanța cea mai redusă și cu impact mic sau absent pe reinfarctizare sau AVC.
     De asemenea, ambiguitatea crește în momentul în care se combină obiective de eficiență cu cele de siguranță, în cazul în care se analizează non-inferioritatea unui medicament; dacă se recurge la un astfel de obiectiv compozit, medicamente ineficiente dar sigure pot să pară eficiente sau chiar mai eficiente față de medicamente cu adevărat eficace. Clasic, demonstrarea non-inferiorității unui medicament ar trebui să se limiteze la indici de eficacitate și nu de siguranță. Un astfel de exemplu se regăsește în studiile REPLACE-211 și ACUITY12, în care diferența între evenimentele hemoragice majore o depășește pe cea a infarctului de miocard, asigurând astfel non-inferioritatea bivalirudinei.
1. Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials. J Clin Epidemiol. 2009 May;62(5):499-505

2. Thorpe KE et al. A pragmatic-explanatory continuum indicator summary (PRECIS): a tool to help trial designers. J Clin Epidemiol. 2009 May;62(5):464-75

3. Fröbert O et al. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2013 Oct 24;369(17):1587-97

4. Vlaar PJ et al. Cardiac death and reinfarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous coronary intervention in Acute myocardial infarction Study (TAPAS): a 1-year follow-up study. Lancet. 2008 Jun 7;371(9628):1915-20

5. Fox K et al. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep 18;371(12):1091-9

6. Pitt B et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1383-92

7. Carson P et al. The STICH trial (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure): mode-of-death results. JACC Heart Fail. 2013 Oct;1(5):400-8

8. Kaul S, Diamond GA. Trial and error. How to avoid commonly encountered limitations of published clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2010 Feb 2;55(5):415-27

9. Lim E et al. Composite outcomes in cardiovascular research: a survey of randomized trials. Ann Intern Med. 2008 Nov 4;149(9):612-7

10. Grines CL et al. A randomized trial of transfer for primary angioplasty versus on-site thrombolysis in patients with high-risk myocardial infarction: the Air Primary Angioplasty in Myocardial Infarction study. J Am Coll Cardiol. 2002 Jun 5;39(11):1713-9

11. Lincoff AM et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA. 2003 Feb 19;289(7):853-63

12. Stone GW et al. Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY (ACUITY) trial: study design and rationale. Am Heart J. 2004 Nov;148(5):764-75

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.