Istoric şi etimologie
Forma la persoana întâi singular, timpul
viitor, a verbului placeo (lat. a mulţumi,
cu sensul de a face plăcere) este placebo
(lat. voi satisface). Cu aceasta debuta versetul rugăciunii pentru morţi din
versiunea Vulgata a Bibliei Sfântului Ieronim („Placebo Domino in regione vivorum“). În secolul al XIII-lea,
termenul a fost extins pentru a numi întregul serviciu funebru, iar cei care
participau la acesta şi îl intonau cereau să fie răsplătiţi din partea
bisericii sau rudelor decedatului, ca un fel de „bocitoare“. Astfel, un
prestator de placebo a ajuns să fie
identificat ca sicofant. Nu se cunoaşte cum a ajuns acest cuvânt să câştige
semnificaţia actuală, dar este evident că prima sa definiţie într-un dicţionar
medical – „un procedeu destinat mai degrabă să amuze, decât să vindece“ – a
fost cel puţin precară. Termenul de nocebo
a fost introdus în anul 1961, de către W. Kennedy, ca antonim al lui placebo, printr-o construcţie similară,
plecând de la verbul nocere (lat. a dăuna).
Definiţii
În accepţiunea actuală, cei doi termeni sunt
de fapt adjective substantivale, cu sensul de plăcut, respectiv neplăcut. Astăzi
se consideră nepotrivit a vorbi pur şi simplu de (un) placebo sau (un) nocebo,
recomandarea fiind să se atribuie totdeauna o conotaţie suplimentară, cum ar fi
cea de substanţă sau medicament de acest fel, sau, mai potrivit, pentru a
sublinia centrarea pe persoana tratată, de efect, răspuns sau reacţie placebo/nocebo. Calificativul de „reacţie“
este probabil cel mai potrivit, pentru că subliniază caracterul subiectiv şi
legat de aşteptările subiectului. Definiţia clasică pentru reacţia placebo acoperă „consecinţele
dezirabile, plăcute şi benefice (sau nedorite, neplăcute şi dăunătoare, pentru
cazul efectului nocebo) pe care le
are un pacient după utilizarea unei substanţe inerte, fără legătură cu vreo
activitate farmacologică, în întregime datorate presupunerilor, credinţei,
convingerilor şi aşteptărilor sale că acestea se vor realiza“. În realitate,
efecte deopotrivă dezirabile sau indezirabile, pur subiective, pot fi obţinute şi
prin medicamentele active, încât definiţia ar trebui completată în acest sens,
cum a făcut-o Kennedy vorbind despre o componentă de răspuns placebo sau nocebo în oricare tratament.
Ambiguitatea în terminologie persistă, chiar
dacă reacţiile respective sunt atribuite unor substanţe inactive, pentru că:
• aceeaşi substanţă inactivă poate produce
analgezie, deci reacţie placebo, sau
hiperalgezie, deci reacţie nocebo;
• acelaşi
efect poate fi dorit (ex. imunodepresia după un „medicament“ placebo, la un subiect cu boală autoimună)
sau nedorit (ex. imunodepresie la un bolnav care nu suferă de o boală autoimună,
răspuns care, în acest caz, trebuie calificat ca nocebo);
• medicul
nu află care efect va fi fost dorit sau nedorit, decât după ce substanţa a fost
administrată;
• fiind
vorba despre aprecieri subiective, ca favorabile sau nefavorabile, substanţe
lipsite de efecte farmacologice vor fi percepute diferit de persoane diferite,
ceea ce face posibilă identificarea mutual exclusivă ca placebo sau nocebo
(„planocebo“).
Efectul placebo în practica medicală
Istoric
vorbind, intervenţia fenomenului placebo
în terapeutică este tot atât de veche ca medicina, dar administrarea deliberată
a unor astfel de remedii cu scopul de „a face bine“, fără existenţa unei baze
farmacologice, datează de pe la începutul secolului al XIX-lea, pe când T.
Jefferson vorbea despre această metodă ca despre o „farsă (sau fraudă) pioasă“.
Explicaţia pentru această atitudine benevolentă, situată la marginea eticii
medicale, ţine mai ales de lipsa unor mijloace terapeutice eficiente şi de
intenţia de a da satisfacţie pacientului (placebo
= voi face plăcere). Cam pe la mijlocul secolului al XX-lea au apărut, în
paralel, două direcţii de dezvoltare: descoperirea unor medicamente înalt
eficiente şi dezvoltarea celor două instrumente pe care se bazează buna practică
– statistica medicală şi epidemiologia clinică. Astfel, în anul 1955, H. Becher
îşi publica volumul „Puternicul placebo“, în care descrie studiile clinice
controlate ca instrument al stabilirii beneficiului real al unui tratament. Cu
această ocazie, autorul face o semnalare neliniştitoare: beneficiile
(nespecifice) aduse de efectul placebo
se cifrează undeva în jur de 35%. Astăzi ştim că în activitatea medicală
fenomenul trebuie privit din dublă perspectivă: hazardul său de a interveni în
oricare act terapeutic (adesea denumit fenomen contextual, spre a-l deosebi de
cel caracteristic, de ordin farmacologic) şi utilizarea deliberată ca
„tratament“ a unei substanţe inerte.
Efectul
contextual, definit ca mai sus, este de neevitat în practică, dar intervine în
proporţie diferită, în funcţie de câteva circumstanţe – în primul rând de boală
şi de tipul de tratament, dar şi de o serie de trăsături individuale ale
pacientului şi de împrejurările terapeutice. Ultimele două sunt prezentate
sintetic în tabelul 1.
Se
admite că bolile cele mai susceptibile de a include cea mai mare rată de
contribuţie placebo la realizarea
beneficiului terapeutic sunt cele care evoluează cu durere, un simptom foarte
frecvent întâlnit în medicină, în întregime subiectiv şi modulat de numeroşi
factori. Urmează, în ordine: bolile psihice, tulburările de motilitate şi alte
manifestări neurologice, bolile imune, endocrine, cardiovasculare şi
respiratorii. Trebuie menţionat că răspunsul contextual se manifestă îndeosebi în
sfera subiectivă şi funcţională, „pe simptome“, rareori sau deloc în cea a
alterărilor organice, motiv pentru care se spune că „placebo nu tratează orice, ci mai degrabă nu tratează totul“.
Există
încă o polemică în jurul ponderii efectului placebo
în unele intervenţii terapeutice, cum ar fi acupunctura sau homeopatia. Există
studii în care manevrarea, într-un fel sau altul, a punctelor zise „energetice“
produce efecte diferite faţă de cea a unora învecinate (acupunctura „albă“),
dar, cu toate acestea, se susţine că această procedură nu ar trebui să fie rambursată
de asiguratori. Cât despre homeopatie, majoritatea autorilor independenţi şi
chiar Comitetul pentru Ştiinţă şi Tehnologie al Parlamentului Britanic consideră
că este 100% un procedeu placebo.
Există opinia că ponderea efectului contextual în medicina naturistă,
vitaminoterapie şi suplimentarea nutritivă (ca indicaţie generală, „pentru întărire“,
în absenţa unei carenţe dovedite) şi în unele proceduri de fizioterapie este de
ordinul a 60–80%.
În
cadrul tratamentului cu medicamente farmacologic active, sunt cunoscuţi mai mulţi
determinanţi ai efectului/răspunsului placebo,
dintre care unii sunt selectaţi în tabelul
2.
Medicamentele
lipsite de efect farmacologic administrate ca unic tratament, cunoscute ca
intervenţii placebo, sunt rare, dar
nu lipsesc din medicina modernă (placebo
place doctorilor!), deşi li se adresează numeroase obiecţii de ordin ştiinţific
şi etic, pentru că „este imoral să prescrii remedii placebo unor bolnavi a căror suferinţă se bazează pe un grad de
decepţie“ (sau nu?). O statistică vorbeşte despre faptul că în SUA medicii
prescriu un astfel de tratament în 18% din cazuri, „dacă împrejurările o cer“ şi
între 24 şi 58% „dacă bolnavii o cer“, pentru a respecta principiul consimţământului
informat. Dar întrebarea care se pune în legătură cu ultimul grup este dacă
respectiva conştientizare a acestor bolnavi, că primesc o substanţă inactivă,
nu-i anulează efectul terapeutic. Se poate întrevedea aici o îngrijorare faţă
de toxicitatea remediilor farmacologic active, dar şi alunecarea partenerilor în
sănătate spre aşa-numita soft medicine,
ca o reacţie de respingere la medicina bazată pe dovezi, pentru că „nu avem
dreptul să ne dispensăm de orice tratament care operează, chiar dacă nu suntem
siguri cum o face“. În SUA, lucrurile au ajuns până acolo încât remediile placebo sunt comercializate în formă
cvasitipizată, sub denumiri exotice, cum ar fi Obecalp (inversul de la placebo) sau Cebocap (de la capsule placebo).
În
ciuda caracterului lor inactiv din punct de vedere farmacologic, intervenţiile placebo nu sunt lipsite de efecte
secundare, de tip nocebo. De obicei,
substanţa placebo exprimă acelaşi
spectru de reacţii adverse ca şi medicamentul activ în numele căruia este
administrată; de exemplu, depresie respiratorie după „opiacee“. Mai mult, îndepărtarea
unui remediu placebo se poate solda
cu fenomenul de sevraj. Este cunoscut exemplu femeilor din marele studiu Women Health Initiative, care au primit
estrogeni sau placebo în medie pentru
5,7 ani. În 40% din cazuri, cele care erau sub placebo au înregistrat fenomene de sevraj, faţă de 63% din cele
care fuseseră incluse în grupul de terapie hormonală.
Probleme
de ordin etic ridică şi utilizarea procedeelor placebo în scopul diagnosticului, de exemplu pentru a afla dacă o
boală este sau nu reală (ex. simularea, somatizările, sindromul Münchausen
etc.). Se apreciază că această tehnică ocupă 28% din toate intervenţiile placebo, chiar dacă este evident că un răspuns
pozitiv
nu exclude cu desăvârşire suferinţa reală.
În
sfârşit, fenomenul placebo ar trebui
discutat şi în contextul biologic al vindecării spontane sau cel antropologic
al vindecării prin credinţă. Vindecarea spontană sau evoluţia favorabilă
autolimitativă, cunoscută în practică, corespunde abilităţii genetice de a
selecta şi repara structurile morfologice lezate şi/sau de a stabiliza
echilibrul proceselor biologice, fizice şi psihologice, cum este cazul supravieţuirii
celulelor şi al îndepărtării proteinelor alterate sau vindecarea plăgilor prin
cicatrizare. Principiul vital al „foamei de vindecare“ sau vis naturae curantur este o variantă a celui general de stabilitate
a organismelor, definit ca homeostazie. Vindecarea spontană nu trebuie văzută
ca un efect placebo, deşi este greu
de deosebit de acesta, fără a opera cu grupuri comparative. Vindecarea prin
credinţă, fie religioasă, cu tot arsenalul acesteia (rugăciune, practici
rituale etc.), sau profană (magie „albă“, vrăji de vindecare, ritualuri placebo) poate avea rezultate benefice,
dar şi ceea ce Hahn şi Kleineman numeau „ieşiri paradoxale“, adică răspuns nocebo.
Efectul placebo în studii clinice
În
conformitate cu principiul medicinii bazate pe dovezi, orice tip de tratament
nou introdus trebuie să fie susţinut prin studii clinice placebo-controlate. Cu toate acestea, numai aproximativ jumătate
dintre metodele terapeutice actuale s-au conformat acestei „reguli de aur“, din
două motive principale: introducerea mai recentă a acestei metodologii de
evaluare şi costurile sale ridicate. Pentru medicamentele mai vechi, sunt
acceptate metaanalizele.
La începutul
erei margarinei, o reclamă îi provoca pe consumatori să diferenţieze gustul
acesteia de al untului, presupunând că toţi oamenii vor recunoaşte calitatea
identică a celor două produse alimentare. Dar acest lucru este valabil şi
pentru cei cu acuitate gustativă normală sau ageuzie, în sensul că ambele
categorii vor fi la fel de incapabile să sesizeze deosebirea. Este absolut
evident că testul propus este total lipsit de sensibilitate. Pentru a avea
putere de discriminare în relaţie cu efectul terapeutic, în studiile clinice a
fost introdus controlul prin placebo.
Să
ne imaginăm un studiu simplu, în care un medicament presupus activ (verum) ar fi testat pentru efectul
antialgic. În acest caz, indicatorul de sensibilitate trebuie să fie o substanţă
inactivă, în mod cert lipsită de oricare efect asupra durerii (placebo). Dacă verum funcţionează iar placebo
nu, cel dintâi este identificabil ca un analgezic. Acest model teoretic este
„prea frumos ca să fie adevărat“, pentru că, în realitate, în ambele grupuri se
face simţită intervenţia efectului placebo,
care „nivelează“ parţial răspunsul între cele două grupuri, şi anume într-o
proporţie de aproximativ 30%. Acest „zgomot“ poate fi mai însemnat în studiile
pentru boli cum ar fi fibromialgia (45%) sau neuropatia diabetică (62%). Pentru
ca un studiu să fie declarat pozitiv, trebuie ca diferenţele între cele două
grupuri să fie semnificative statistic, evident în favoarea grupului verum.
Studiul
descris mai sus corespunde modelului de placebo
– control pasiv. Alternativa este controlul activ, în care tratamentul X, al cărui
efect este cunoscut, este administrat în doză întreagă unui grup de subiecţi, în
vreme ce altul primeşte o doză redusă. Criteriul de sensibilitate este satisfăcut
dacă beneficiile celor două regimuri terapeutice sunt similare, şi invers.
Această tehnică este preferată pentru boli în care menţinerea unui pacient pe
un tratament placebo nu este etică
sau în studiile multidoză, de fază IIa.
Plecând
de la aceste modele de bază, cercetătorii au imaginat designuri din ce în ce
mai sofisticate pentru studiile lor clinice placebo-controlate.
Utilizarea
controlului prin placebo în studiile
clinico-terapeutice ridică unele probleme conceptuale încă nerezolvate. Este
efectul placebo în grupul placebo într-adevăr de aceeaşi
magnitudine ca şi contribuţia placebo
la beneficiul observat în grupul verum,
sau invers? Fără a intra în amănunte, trebuie, de asemenea, să menţionăm
intervenţia perturbatoare a efectului Hawthorne (pentru detalii vezi Rev Rheumat 78, 2011, 32–38 şi 301–302)
sau a fenomenului statistic de regresie la medie. Ar mai fi de menţionat că
reacţiile adverse, imputabile efectului nocebo
(vezi mai jos) pot să apară în ambele grupuri de studiu. Acestea sunt „pure“ în
grupul placebo şi „poluate“ de cele
farmacologice în grupul verum, dar,
indiferent de caz, fac dificilă comparaţia statistică.
Studiile
comparative pot fi adaptate şi altor tipuri de intervenţii decât cele
medicamentoase: fizioterapie, intervenţiile minim invazive şi chiar cele
chirurgicale majore. Aici designerul trebuie să dea dovadă de ingeniozitate
pentru a asigura puritatea placebo,
de la fizioterapia „albă“ până la imitarea tuturor timpilor operatori, mai puţin
cel decisiv.
Răspunsul nocebo
Spre
deosebire de efectul placebo,
„cealaltă faţă a monedei“, care este răspunsul nocebo, are mai puţine conotaţii medicale şi mai multe trimiteri
spre zona antropologiei sociale şi culturale. Pentru că nu există vreo opţiune
terapeutică bazată pe acest efect, câtă vreme medicina „nu urmăreşte răul“. Cu
alte cuvinte, 
medicina este interesată de fenomenul nocebo numai pentru a-l studia pe el însuşi şi măsura în care
acesta poate interfera cu unele dintre preocupările sale.
În
domeniul terapeutic, forma comună a răspunsului nocebo corespunde situaţiei în care bolnavul crede într-un
tratament activ aplicat, dar înregistrează, paradoxal, un grad de agravare a
bolii, sau aceleia în care în evoluţie apar manifestări noi, dintre acelea care
nu erau prezente iniţial, încât se poate spune, împreună cu Root-Bernstein, că
„efectul nocebo răstoarnă uneori reacţia
organismului la tratamentul adecvat, de la pozitiv la negativ“. Interpretarea
superficială pune însă această stare de lucruri pe seama reacţiilor adverse la
medicamentele utilizate, uitând că efectul nocebo
este un fenomen în întregime subiectiv, iar efectele secundare sunt
predictibile pe baza proprietăţilor farmacologice ale medicamentelor utilizate.
În
studiile clinice, răspunsul nocebo îmbracă
forma agravării bolii în grupul placebo,
cel care primeşte substanţa inactivă. Aici poate fi vorba despre o coincidenţă
sau de simpla atitudine negativă a subiectului, generată de neîncredere sau de
intuiţia de a nu fi fost expus la medicamentul activ. Aşteptarea unor reacţii
adverse, aşa cum persoana le află din lectura atentă a consimţământului
informat, poate explica, de asemenea, fenomenul.
Sugestibilitatea
şi anticiparea psihologică a unor consecinţe defavorabile a stat la baza explicării
unor fenomene dintre cele mai diferite, care pot să apară în practica medicală:
femeile din celebrul studiu Framingham care credeau că suferă de cardiopatie
ischemică au decedat de patru ori mai frecvent decât cele care nu credeau
aceasta, dar aveau acelaşi cumul al factorilor de risc; cefaleea este
semnificativ mai frecventă la persoanele care au aflat din presă că utilizarea
telefoanelor mobile induce o astfel de consecinţă; proasta reputaţie a
medicamentelor antineoplazice de a induce vărsătura face ca bolnavii să
raporteze acest efect atât la substanţe într-adevăr emetizante (ex.
cisplatina), cât şi la altele care nu sunt (ex. vinolebina) etc. Fenomene
similare au fost semnalate şi în studii experimentale: astmul poate fi declanşat
de mirosirea unui trandafir artificial, cefaleea apare la două treimi dintre
subiecţii care au primit informaţia falsă că li se va trece un curent electric
prin cap, reacţia cutanată aproape identică la elevii japonezi cărora li s-a
fricţionat pielea cu un alergen sau cu soluţie fiziologică etc.
Conotaţiile
antropologice şi culturale ale răspunsului nocebo
sunt încă mai interesante. Pe scurt, se cunosc situaţii în care răul poate fi
evocat şi chiar indus prin cuvânt, (preferabil) însoţit de unele ritualuri şi/sau
de un tratament medicamentos sau pe bază de plante. Intenţiile malevolente şi
„ritualurile nocebo“ îmbracă aspecte
dintre cele mai diferite, de la deochi, imprecaţii, blesteme sau practici de
„magie neagră“, până la încercări de execuţie rituală de felul bone pointing sau similare şi „moartea
voodoo“. Multe astfel de practici sunt simple superstiţii, dar rămâne un corp
compact de evenimente bine documentate, cel puţin neliniştitoare.
În
medicină, se citează cazuri în care comunicarea unui prognostic nefast (ex.
cancer) a indus decesul prematur. Cazul lui Sam Shoeman, citat în literatura
anilor ’70, ilustrează această realitate. După ce a fost diagnosticat cu cancer
hepatic în stadiul terminal, acesta a decedat în intervalul stabilit prin
prognostic. La autopsie însă a fost descoperită numai o tumoră mică, fără
metastaze, ceea ce l-a făcut pe medicul curant să remarce că „nu a murit de
cancer, ci de convingerea că va muri de cancer“. O întâmplare similară cu mitul
autohton al şarpelui înghiţit, s-a petrecut, pe cât se pare, în Alabama. O vrăjitoare
locală i-a aruncat în faţă unui bărbat o substanţă urât mirositoare, spunându-i
că va muri curând. Acesta, într-adevăr, a început să slăbească şi să se simtă
extrem de rău, până când medicul său curant i-a spus că ar fi forţat-o pe vrăjitoare
să mărturisească că l-a făcut să înghită o reptilă. Administrarea unui emetic
puternic, însoţită de prezentarea unei şopârle în vărsătură, a rezolvat cazul. În
sfârşit, tot în medicină este citat cazul unui tânăr care a decedat după câteva
zile, convins că şarpele care l-a muşcat era unul veninos, deşi nu fusese
cazul.
Mecanismele efectelor placebo
şi nocebo
Cele
două fenomene, care, cum s-a văzut, interferează numeroase domenii ale
medicinii, îndeosebi terapeutica şi prognosticul, deşi antagoniste, se supun
unor legi similare şi operează prin mecanisme care încep să fie descifrate, ca
urmare a progreselor înregistrate în domenii atât de diferite ca neurobiologia,
imagistica funcţională, psihologia (individuală şi socială), psihiatria etc.
Primele explicaţii care au apărut s-au bazat
pe teorii psihologice. În cazul experimentelor care au studiat anticiparea
psihologică a agravării durerii, mecanismul avut în vedere a fost angajarea
circuitului anxietate – durere şi autoîntreţinerea acestuia. Astfel, s-a putut
stabili o filiaţie între anxietate şi activarea colecistokininei. Că anxietatea
produce hiperalgezie o dovedeşte faptul că răspunsul nocebo este blocat parţial de diazepam. Studiile dedicate acestui
aspect au fost realizate şi pe un model clinico-experimental în care s-a
procedat la întreruperea „la vedere“ şi „ascunsă“ a morfinei în stările
postoperatorii, cu instrucţiunea „veţi primi un medicament pentru durere, fără
să ştiţi când“. În primul grup, durerea s-a accentuat imediat. În celălalt, mai
târziu şi mai puţin pregnant.
Reacţiileplacebo si nocebo sunt mediate de procese psihologice, cum ar fi aşteptarea
(expectaţia) şi condiţionarea. Sugestiile verbale asociate cu procedee de condiţionare
simplă, în sensul pavlovian (ex. stimuli vizuali), pot ecloza, în funcţie de
conţinutul mesajului, în sens bidirecţional. La rândul său, expectaţia
intervine prin activarea circuitelor cerebrale de răsplată.
Teoriile
neurobiologice au apărut atunci când s-a descoperit că analgezia placebo este mediată de opioizii
endogeni, odată cu constatarea că naloxona şi colecistokinina o antagonizează. În
plus, răspunsul placebo nu pare să
fie legat de betaendorfine. Studiile de neuroimagistică (tomografia prin emisie
de pozitroni) au stabilit că efectele placebo
sau nocebo sunt mediate prin jocul
antagonist al neurotransmisiei prin dopamină şi opioizi endogeni, într-o reţea
neuronală tipic implicată în mecanismele de răsplată şi comportament motivat. Răspunsulplacebo este asociat cu creşterea
activităţii dopaminergice în nucleul accumbens
(25% din efect), iar răspunsul nocebo
cu dezactivarea dopaminei şi a eliberării opioizilor.
Deşi există şi opinii contrare, se pare că răspunsulnocebo este expresia unui înalt grad
de sugestibilitate (în relaţie cu susceptibilitatea hipnotică) şi credulitate.
Persoanele mai vulnerabile sunt cele cu inteligenţă (socială) redusă, mai ales
copii şi vârstnici. Se discută încă dacă ar putea fi definită o aşa-zisă
„personalitate nocebo“, pentru că, în
acest caz, astfel de persoane ar putea beneficia de acţiuni preventive în
raport cu riscurile, de exemplu prin psihoterapie sau hipnoză.
Am putea ca, în
încheierea acestui eseu, să spunem că „placebo
şi nocebo reprezintă, pur şi simplu,
faptul de a fi om!“. 
