Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  ACTUALITATE  »  Reportaje

Contribuții românești la studii clinice importante

Viața Medicală
Dr. Aurel F. MARIN vineri, 29 ianuarie 2016

     Medicina bazată pe dovezi nu mai este doar un concept frumos dar abstract, ci principiul de bază pentru practica medicală modernă. Ghidurile și recomandările sunt actualizate frecvent, odată cu publicarea de noi rezultate obținute din studii clinice randomizate sau din metaanalize, și s-a ajuns, în multe specialități, ca protocoalele terapeutice să sufere modificări importante chiar de la un an la altul. Ceea ce era bun și promițător acum cinci ani a devenit, între timp, fie rutină, fie istorie. Ciclul de înnoire a opțiunilor de tratament pentru diverse patologii este din ce în ce mai scurt, iar principalii beneficiari sunt pacienții.

 

Motorul progresului

 

     Motorul progresului în medicină este cercetarea. „Vedeta“ este cercetarea fundamentală, adeseori spectaculoasă, mai mereu promițătoare și mai întotdeauna imposibil de transpus în practica de zi cu zi. Avem, cum hâtru afirma un președinte al unei importante societăți științifice internaționale, cele mai bune tratamente pentru șoareci, cobai și șobolani. Nu trebuie deci neglijat rolul medicinii translaționale, care caută cele mai bune soluții pentru a aplica la om rezultatele obținute în modele animale. Odată încheiată cu succes și această etapă, începe procesul cel mai costisitor (ca timp și resurse), drumul pe care, cel mai des, eșuează cele mai multe din ideile cândva promițătoare. Studiile clinice încep prin administrarea noului tratament la doar câțiva pacienți, pentru a aprecia siguranța, a observa efectele adverse și a stabili dozele-limită. În a doua fază, tot pe loturi relativ mici, este cercetată eficacitatea și se continuă studiul privind siguranța noii terapii. În a treia fază, cea mai importantă, tratamentul se administrează unor loturi largi de pacienți, iar comparația se face cu standardul terapeutic existent (ceea ce face ca orice nou tratament să aibă de trecut o ștachetă ridicată continuu). „Premianții“ acestei faze primesc autorizația de comercializare pentru uz uman, dar studiile clinice continuă cu așa-numita fază a patra, în care rezultatele pe termen lung sunt cercetate în diverse populații și situații clinice.
     Lungul drum al cercetării medicale, din laborator la patul bolnavului, este foarte costisitor. Și, dacă pentru cercetarea fundamentală și translațională sunt necesare o infrastructură avansată, tehnologiile cele mai noi, oameni dedicați și foarte bine pregătiți, pentru studiile clinice lucrurile sunt ceva mai simple. Se pot utiliza structurile medicale deja existente, dar este nevoie de aplicarea corectă a protocoalelor și de respectarea tuturor regulilor de etică privind cercetarea pe subiecți umani. Studiile clinice sunt cel mai adesea sponsorizate de companiile producătoare ale unui potențial medicament sau dispozitiv, ceea ce se traduce prin câștiguri importante pentru centrele și cercetătorii implicați în studii.

 

România stă rău spre prost

 

     Pentru România însă, niciuna din etapele cercetării medicale nu este tocmai la îndemână. Pentru cercetarea fundamentală ne lipsesc nu doar echipamentele, reactivii, culturile și, până la urmă, banii, ci chiar ideile și cercetătorii – mulți au plecat acolo unde au fost doriți, adică în centre din străinătate. Pentru cercetarea translațională, nu dispunem de biobaze la modul cel mai serios, accesul la animale de laborator este limitat sau complet absent și puține instituții ar putea (măcar teoretic) să susțină o astfel de activitate. Nici în cercetarea clinică nu stăm cu mult mai bine, deoarece – istoric – medicii români nu contribuie la studiile clinice multicentrice internaționale decât cu pacienți. Și asta în cazul în care reușesc să construiască relații de încredere cu profesori în centrele importante ale lumii, cei care, de altfel, sunt primii invitați să conducă și să coordoneze astfel de cercetări.
     Între țările europene, România stă rău spre prost: în 2012, conform unor date publicate în Applied Clinical Trials (Novak și colab., 2014), în țara noastră se desfășurau doar 123 de studii clinice, față de 202 în Ungaria, 223 în Cehia, 317 în Polonia și 141 în cele trei țări baltice la un loc. Mai mult, statisticile arată chiar o scădere față de anul 2006, când în România erau în desfășurare 126 de studii clinice. Pentru comparație, în alte țări din Uniunea Europeană, în 2012 erau 294 de studii clinice în Austria, 548 în Belgia, 526 în Danemarca, 179 în Finlanda, peste o mie în Franța sau în Germania, 545 în Olanda.
     Ne place sau nu, acesta este locul pe care îl ocupă România nu doar între țările Uniunii Europene, ci chiar între statele din Europa de Est. Dacă am avut-o cândva, pare că am pierdut cu totul vocația pentru cercetare. Și lucrurile nu pot fi explicate doar prin fondurile insuficiente, deoarece cercetarea clinică poate fi chiar aducătoare de fonduri. Lipsește însă o viziune de ansamblu, o autoritate reală și o recunoaștere a specialiștilor de către colegii lor din centre internaționale de prestigiu. Acolo unde acestea totuși există, sunt excepții de la regulă.
     Singurul „avantaj“ pe care îl ai când te afli atât de jos cum e România în cercetare este că nu poți să mai evoluezi decât în sus. Și acolo unde cei mai mulți văd un deșert, câțiva au văzut oportunități de dezvoltare. Așa se face că lucrurile au început să se miște. Și nu o spun oficialii, la care discursul e cronic disociat de realitate, nu o spunem noi, ci o reflectă reviste internaționale de prestigiu. Pentru că, până la urmă, ne place sau nu, exiști doar dacă publici. Și nu oriunde, ci în cele mai importante reviste ale domeniului tău. Degeaba ne-am furat singuri căciula ani de zile stabilind tot felul de reguli de clasificare ale unor reviste presupus științifice când ele au fost constant refuzate la indexarea în baze de date precum Thomson-ISI sau Pubmed.

 

Derivat din ARISTOTLE

 

 Dragoș Vinereanu    În Pubmed am găsit studiul1 Clinical outcomes in patients with atrial fibrillation according to sex during anticoagulation with apixaban or warfarin: a secondary analysis of a randomized controlled trial, avându-l ca prim autor și autor corespondent pe Dragoș Vinereanu, profesor de cardiologie la UMF „Carol Davila“ București. Cercetarea publicată luna trecută în European Heart Journal, principala revistă a Societății europene de cardiologie, cu un factor de impact de 15,203, este o analiză derivată din studiul clinic ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), care a testat un inhibitor direct al factorului Xa, apixabanul, în comparație cu un antagonist al vitaminei K, warfarina, la pacienții cu fibrilație atrială. Rezultatele inițiale ale studiului ARISTOTLE au fost publicate în septembrie 2011 în New England Journal of Medicine, un articol citat deja de peste trei mii de ori (conform Google Scholar), dovedind superioritatea anticoagulantului direct, atât ca eficacitate (reducerea evenimentelor embolice), cât și ca siguranță (reducerea sângerărilor). Au urmat apoi mai multe analize secundare ale datelor obținute pe lotul inițial de 18.000 de pacienți, iar studiul condus de Dragoș Vinereanu este unul dintre acestea.
     „La începutul studiului, am fost numit coordonator pentru România și membru în comitetul internațional care a condus studiul (Steering Committee)“, aflăm de la cardiologul care conduce clinica din Spitalul Universitar de Urgență București. „România a înrolat peste 270 de pacienți, fiind remarcată din acest punct de vedere, precum și din punctul de vedere al calității datelor. Ulterior, am fost implicat în publicarea rezultatelor, având un rol activ, de coautor la șase articole publicate în reviste cu factor de impact mare. Implicarea mea activă în elaborarea articolelor respective i-a determinat pe coordonatorii studiului de la nivel mondial (profesorii Cristopher Granger, de la Duke University, și Lars Wallentin, de la Uppsala University) să-mi propună să fac parte din comitetul de publicare (Publication Committee) și să conduc ca autor principal un articol despre diferențele dintre sexe la pacienții cu fibrilație atrială incluși în studiul ARISTOTLE“, explică Dragoș Vinereanu, adăugând că rezultatele au fost întâi comunicate la congresul American Heart Association, ulterior fiind publicate în EHJ.
     Grupul condus de profesorul român și-a propus să evalueze rezultatele, eficacitatea și siguranța anticoagulării cu apixaban sau warfarină în funcție de sexul pacienților cu fibrilație atrială sau flutter. Din lotul studiat au făcut parte 11.785 de bărbați (64,7%) și 6.416 femei (35,3%). Nu au existat diferențe semnificative ale riscului de accident vascular cerebral sau de embolism sistemic între cele două sexe însă, printre pacienții cu antecedente de AVC sau atac ischemic tranzitoriu (AIT), riscul de recurență a fost mai redus la femei (la 70% din riscul bărbaților). De asemenea, femeile au avut un risc mai scăzut de moarte de orice cauză (63%) și de moarte de cauză cardiovasculară (62%). Indiferent de sex, eficacitatea și siguranța apixabanului au fost superioare celor ale warfarinei.
     Tot pe baza lotului din studiul ARISTOTLE, Dragoș Vinereanu conduce în prezent un alt proiect, care evaluează rezultatele obținute la pacienții cu insuficiență mitrală și fibrilație atrială.

 

Reabilitare cu ajutor

 

 Dafin Mureșanu    Cel de-al doilea articol2 despre un studiu clinic, având ca prim autor și autor corespondent un medic român, a fost publicat în numărul de luna aceasta al prestigioasei reviste Stroke (una din publicațiile-fanion ale American Heart Association, alături de Circulation și Hypertension). Cu un factor de impact de 5,761, revista americană este una dintre cele mai influente în domeniul accidentelor vasculare cerebrale. Studiul condus de Dafin Mureșanu, profesor de neurologie la UMF „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca, a evaluat beneficiul administrării unui amestec standardizat de factori neurotrofici (Cerebrolysin) la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic, în afara fazei acute, alături de un program standardizat de neuroreabilitare. Comparația s-a făcut cu pacienții care au urmat reabilitarea medicală, dar au primit placebo în locul factorilor neurotrofici. Evaluarea reabilitării s-a efectuat la 90 de zile de la producerea AVC ischemic.
     Cerebrolysin este un preparat neuropeptidic standardizat de origine porcină, care conține peptide cu masă moleculară mică (sub 10 kDa) și aminoacizi liberi. Acesta a dovedit proprietăți neuroprotectoare și neurotrofice, în studii la animale. Asocierea sa cu neuroplasticitatea (promovarea unei neuroreabilitări rapide) l-a recomandat pentru studii clinice în care fereastra terapeutică este extinsă dincolo de faza subacută a accidentului vascular cerebral ischemic. Așa s-a născut ideea de a evalua efectele administrării acestui amestec neuropeptidic în perioada de reabilitare după AVC ischemic.
     CARS (Cerebrolysin and Recovery After Stroke) este un studiu clinic de fază 2 (eficacitate și siguranță) multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo. Au fost incluși 208 pacienți cu AVC ischemic supratentorial, fără dizabilități în antecedente, cu vârste cuprinse între 18 și 80 de ani, cu rezultate la testul ARAT (action research arm test) indicând dizabilitate. Pacienții au primit zilnic, de la 24–72 de ore post-AVC, timp de 21 de zile, fie 30 ml Cerebrolysin, fie placebo (ser fiziologic), pe lângă programul standardizat de reabilitare, administrat pentru 21 de zile, începând de la 48–72 de ore post-AVC. Evaluarea s-a făcut la 90 de zile de la AVC, pe baza testului ARAT. Modificarea scorului, la 90 de zile, a fost de 30,7 ± 19,9 puncte pentru preparatul activ biologic și de 15,9 ± 16,8 puncte pentru placebo. Creșterea scorului ARAT s-a înregistrat la 92,3% din pacienții tratați cu factori neurotrofici și la 84,2 din cei din grupul placebo. În privința efectelor adverse severe, acestea au fost înregistrate la 2,9% din pacienții din grupul tratat cu preparatul activ și la 6,7% din cei din grupul de control, fără a putea fi corelate cu administrarea de factori neurotrofici.
     Concluzia studiului CARS este că amestecul neuropeptidic de origine porcină a avut un efect benefic asupra funcționării și a rezultatului global în reabilitarea precoce a pacienților cu AVC ischemic, în condiții de siguranță. Este însă necesară realizarea unor studii clinice mai extinse, pentru a putea confirma rezultatele încurajatoare de până acum.
     Studiul condus de Dafin Mureșanu a fost realizat în România, Ucraina și Polonia. Alături de neurologul clujean au avut contribuții importante alți doi profesori români, Ovidiu Băjenaru (UMF „Carol Davila“ București) și Cristian Dinu Popescu (UMF „Grigore T. Popa“ Iași). Analiza statistică – extrem de importantă pentru orice studiu clinic – a fost realizată de o echipă din Germania (Johannes Vester și Volker Rahlfs).
     Exemplele oferite de cele două studii prezentate mai sus sunt importante din mai multe motive. Întâi, pentru că demonstrează că și medicii români pot conduce cu succes cercetări clinice, chiar în absența unei infrastructuri de cercetare fundamentală și translațională și chiar în pofida dezinteresului general instituțional față de cercetare. Apoi, pentru că nu este vorba de un singur exemplu, ci de mai multe, de succes în a desfășura și apoi publica în reviste dintre cele mai importante rezultatele obținute. Nu în ultimul rând, pentru că autorii români implicați în aceste studii fac parte din conducerea organizațiilor științifice naționale de specialitate: Dafin Mureșanu este președintele Societății de Neurologie din România, Ovidiu Băjenaru este fost președinte și președinte de onoare al SNR, iar Dragoș Vinereanu este viitor președinte al Societății Române de Cardiologie.
     Este de așteptat ca, și prin exemplul și influența lor, modelul de cercetare clinică să fie preluat și aplicat și în alte centre medicale din țară, pentru a genera acea plusvaloare pe care ne-o dorim cu toții pentru medicina românească. 
 
 
Numărul de studii clinice desfășurate în Europa în 2006 și în 2012
Țara 2006 2012
Austria 274 294
Belgia 387 548
Bulgaria 86 98
Cehia 235 223
Croația 58 41
Danemarca 402 526
Elveția 269 364
Estonia 57 50
Finlanda 165 179
Franța 714 1.208
Germania 879 1.177
Grecia 121 163
Irlanda 85 87
Islanda 4 3
Italia 505 770
Letonia 51 45
Lituania 62 46
Luxemburg 4 7
Marea Britanie 648 993
Norvegia 187 29
Olanda 421 545
Polonia 330 317
Portugalia 100 108
România 126 123
Slovacia 100 73
Slovenia 23 26
Spania 459 692
Suedia 250 396
Ungaria 190 202
Sursa: Novak et al, Applied Clinical Trials 2014
 
1. Vinereanu D, Stevens SR, Alexander JH, Al-Khatib SM, Avezum A, Bahit MC, Granger CB, Lopes RD, Halvorsen S, Hanna M, Husted S, Hylek EM, Mărgulescu AD, Wallentin L, Atar D. Clinical outcomes in patients with atrial fibrillation according to sex during anticoagulation with apixaban or warfarin: a secondary analysis of a randomized controlled trial. Eur Heart J. 2015 Dec 7;36(46):3268-75

2. Mureșanu DF, Heiss WD, Hoemberg V, Băjenaru O, Popescu CD, Vester JC, Rahlfs VW, Doppler E, Meier D, Moessler H, Guekht A. Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS): a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Stroke. 2016 Jan;47(1):151-9

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.