Monitorizarea tratamentului cu ITK
Răspunsul la ITK reprezintă cel mai important factor prognostic.
De aceea, monitorizarea pacienților cu LMC tratați cu ITK, prin intermediul
evaluării cantitative a răspunsului, este considerată obligatorie pentru a se
asigura eficiența terapeutică maximă. Ea este parte a programului de abordare a
LMC așa cum este precizat în toate ghidurile de diagnostic și tratament
existente. Monitorizarea constă în efectuarea, la intervale de trei, șase,
douăsprezece luni și apoi anual de la diagnostic, a următoarelor teste de
laborator: hemogramă, examen citogenetic standard, după bandare, al celulelor
din măduva osoasă obținute prin puncție medulară aspiratorie, sau prin FISH (fluorescent
in situ hybridization), analiza celulelor din sângele periferic (numai
pentru atestarea răspunsului citogenetic complet) și examen genetic molecular
prin PCR (polymerase chain reaction). Sunt evaluate astfel evoluția spre
normalizare a constantelor hematologice ale sângelui periferic – răspunsul
hematologic (RH), reducerea procentuală a celulelor Ph+ – răspunsul citogenetic
(RCg) și reducerea nivelului de transcript BCR-ABL în sângele periferic –
răspunsul molecular (RM). RH complet (RHC) presupune revenirea la valori
normale a constantelor hematologice ale sângelui periferic, absența
splenomegaliei și a determinărilor extramedulare. RCg poate fi minim (celule
Ph+ 66–95%), minor (36–65%), parțial (RCgP, celule Ph+ 1–35%), sau complet
(RCgC, celule Ph+ absente) în minimum douăzeci de metafaze analizate sau în sub
1% BCR-ABL nuclei pozitivi din minimum 200 examinați. Pentru practica clinică,
RCgC este considerat încă standardul de aur în evaluarea răspunsului la terapia
cu ITK. Orientativ, peste 90% din pacienți obțin RHC după șase luni și
aproximativ 40% obțin RCgC după douăsprezece luni de tratament. După obținerea
RCgC, repetarea examenului citogenetic se face anual, fără a fi obligatoriu
dacă nivelul transcriptului nu crește și nu apar modificări hematologice
sugestive pentru mielodisplazie.
Incapacitatea de a se obține RCgC sau pierderea acestuia în
cursul tratamentului cu un ITK reprezintă cel mai important factor advers unei
supraviețuiri îndelungate și indică necesitatea schimbării terapiei cu un alt
ITK. Măsurarea nivelului de transcript BCR-ABL este o modalitate mult mai
sensibilă, comparativ cu examenul citogenetic, de detectare a bolii minime
reziduale în LMC. Aceasta se face prin reacția de polimerizare în lanț,
varianta cu transcriptază inversă în timp real și cantitativă (qRT-PCR).
Această analiză este exigentă din punct de vedere tehnic și necesită un
laborator specializat, acreditat internațional.
Atât examenul citogenetic standard pentru evidențierea
cromozomului Ph, cât și cel molecular pentru evaluarea cantitativă a
transcriptului prin qRT-PCR sunt accesibile în România în laboratoare private
(costuri de aproximativ 60 respectiv, 300 de euro) sau publice.
Nivelul de transcript este cel mai bine evaluat în baza unei
scale internaționale, sub forma valorilor raportului transcriptului
BCR-ABL/transcript de control înscrise pe o scara logaritmică, unde 10%, 1%,
0,1%, 0,01%, 0,0032% și 0,0001% corespund unei reduceri cu 1, 2, 3, 4, 4,5 și 5
log față de un standard de bază. Un nivel sub 10% corespunde unui RM de ≤ 0,1%
(cu trei log mai scăzut față de cel inițial) – răspuns molecular major (RMM),
iar un răspuns molecular profund corespunde unui nivel de cel puțin 0,0032%,
respectiv unei reduceri a nivelului de transcript cu cel puțin 4,5 log (RM4,5).
S-a stabilit o corespondență între RCgC și RM, în sensul că RM corespunde unui
nivel de sub 10% și RCgC unui nivel de sub 1% al transcriptului (fig. 6).
Determinarea inițială, înainte de începerea tratamentului, a nivelului de
transcript nu este necesară.
Răspunsul optim la ITK de prima linie este definit prin absența
modificărilor hematologice, metafaze Ph+ sub 35% și nivel al transcriptului sub
10% la trei luni sau metafaze Ph+ zero și nivel al transcriptului sub 1% la
șase luni sau un nivel al transcriptului de sub 0,1% la douăsprezece luni și un
declin continuu al transcriptului BCR-ABL până la realizarea RM4 sau RM4,5. Criteriile
de evaluare a răspunsului la tratamentul inițial cu ITK sunt sintetizate în tabelul
1. În practică, RCgC sau RM (nivel al transcriptului de maximum 1%) după
șase luni sau un nivel al transcriptului sub 10% după trei luni constituie un
răspuns bun.
Tabelul
1. Criteriile de încadrare a răspunsului la tratamentul cu ITK ca primă linie
|
Răspuns |
Optim
|
Avertizare
sau răspuns suboptimal |
Eșec |
|
Inițial |
– |
Scor prognostic: risc mare, anomalii
cromozomiale clonale în celule Ph+ |
– |
|
3 luni |
BCR-ABL ≤ 10% și/sau Ph+ < 35% |
BCR-ABL > 10% și/sau Ph+ 36–95% |
Fără RHC și/sau Ph+ > 95% |
|
6 luni |
BCR-ABL < 1% și/sau Ph+ 0 (RCgC) |
BCR-ABL 1–10% și/sau Ph+ 1–35% |
BCR-ABL > 10% și/sau Ph+ > 35% |
|
12 luni |
BCR-ABL ≤ 0,1% (RM3) |
BCR-ABL 0,1–1 |
BCR-ABL > 1% și/sau Ph+ > 0 |
|
Apoi și oricând |
BCR-ABL ≤ 0,1% |
Anomalii cromozomiale în celule Ph– (–7,
–7q) |
Pierderea RHC
Pierderea RCgC
Pierderea confirmată a RMM*
Mutații
Anomalii cromozomiale clonale în Ph+ |
Criteriile se aplică și tratamentului de linia
a doua dacă schimbarea s-a făcut ca urmare a intoleranței. Răspunsul poate fi
testat fie cu un test citogenetic, fie cu unul molecular sau cu ambele (dacă
este posibil). După 12 luni, în caz de RMM, evaluarea se face prin qRT-PCR la
fiecare trei-șase luni, examenul citogenetic nefiind necesar decât în caz de
eșec sau în lipsa
unei metode sigure, standardizate, de evaluare moleculară.
*Rezultatul a două teste consecutive, din care
unul cu nivel BCR-ABL ≥ 1%. (după Baccarani, 2013)
Eșecul terapeutic poate fi primar (lipsa răspunsului preconizat
la un anumit moment dat) sau secundar (pierderea răspunsului). În ambele
situații, se impune înlocuirea ITK cu un altul, însă numai după ce a fost
verificată aderența la tratament. De regulă, schimbarea unui ITK se face la
pacienți care nu se prezintă într-o stare deteriorată sau cu risc imediat de
deces, ceea ce ușurează înlocuirea terapiei. De asemenea, pacienții care au
înregistrat RCgC sub imatinib și ulterior îl pierd au șanse mari să realizeze
din nou RCgC cu unul sau altul dintre 2G-ITK. Pacienții care au primit
dasatinib sau nilotinib fie ca primă linie, fie ca linia a doua din cauza
intoleranței la IM, dar cu un răspuns optim la acesta, s-au confruntat cu mai
puține reexpansiuni moleculare decât cei cu răspuns suboptimal sau rezistență
la IM. Se face deci, diferență între cazurile la care s-a recurs la 2G-ITK
datorită ineficienței și cei la care schimbarea s-a datorat intoleranței.
Criteriile de evaluare a răspunsului la tratamentul de linia a doua cu 2G-ITK
sunt sintetizate în tabelul 2.
Tabelul
2. Criteriile de răspuns la terapia cu ITK de linia a doua
|
Interval de timp (luni) |
Răspunsul optim |
Eșecul terapeutic |
|
3 |
BCR-ABL ≤
10% și/sau Ph+ < 65% prin cariotipare |
Fără RHC
sau Ph+ > 95% prin cariotipare sau noi mutații |
|
6 |
BCR-ABL ≤ 10% și/sau RCgP |
BCR-ABL > 10% sau Ph+ > 65%
prin cariotipare sau noi mutații |
|
12 |
BCR-ABL < 1% și/sau RCgC |
BCR-ABL > 10% sau RCgP
nerealizat |
|
Oricând |
RMM |
Pierderea
RHC, RCgC, pierderea confirmată a RMM*, mutații ale BCR-ABL, anomalii cromozomiale adiționale
în Ph+ |
*Necesită
două rezultate consecutive privind BCR-ABL > 0,1%, din care unul să fie ≥ 1%
(după Baccarani, 2013)
Rezistența primară la IM s-a dovedit rară, dar numai aproximativ
60% din pacienții cu LMC continuau doza standard de imatinib după șase ani și
numai 50% din cazurile nou diagnosticate se aflau în RCgC la doi ani de la
inițierea terapiei. Restul au necesitat doze mai mari sau un alt ITK. S-au
propus o serie de factori care să ghideze necesitatea schimbării tratamentului:
lipsa la trei luni sau pierderea RH, lipsa la douăsprezece luni sau pierderea
RCgC, nivel sub 10% al transcriptului după șase luni de la inițierea terapiei
sau absența RMM după 18 luni, creșterea nivelului transcriptului cu cel puțin
un log sau pierderea RMM (documentate prin determinări seriate), apariția
elementelor ce impun avertizare (de exemplu, prezența anomaliilor cromozomiale
adiționale) și alții mai recenți, precum apariția mutației T315I, existența
tipului de TK p190 (în locul p210, întâlnit la majoritatea cazurilor de LMC),
tipul de transcript ș.a. Cele mai recente recomandări ale forumului European
Leukemia Net indică necesitatea schimbării tratamentului în cazul unui RM
insuficient după șase luni de terapie inițială. Pe măsura acumulării de noi
date privind riscurile transformării și ale mortalității sub tratamentul cu
ITK, criteriile pentru menținerea sau schimbarea terapiei vor fi actualizate.
Considerând drept criteriu minim acceptabil de răspuns doar
RCgC, aproximativ doar două treimi din cazurile tratate cu IM ating acest
obiectiv. Dintre acestea, jumătate ajung la RCgC cu un 2G-ITK, din care 10–15%
pierd din nou răspunsul, reprezentând aproximativ 2–3% din totalul pacienților
tratați cu ITK. Pentru aceștia, transplantul alogen de celule stem poate
constitui o alternativă.
Păstrarea continuității tratamentului este considerată astăzi un
factor determinant în obținerea supraviețuirii maxime. Lipsa de aderență la
tratament, manifestată prin întreruperea de repetate ori, pe durate lungi de
timp, sau abandonarea intempestivă a medicației constituie în prezent unul din
factorii cel mai frecvent întâlniți în compromiterea succesului terapiei cu
ITK.
Efectele adverse ale ITK
Odată conștientizată o supraviețuire îndelungată sub tratament a
pacienților cu LMC în faza cronică, preocuparea cercetătorilor privind
evaluarea mai precisă a efectelor adverse și a calității vieții a crescut, fapt
concretizat prin aceea că aproape toate studiile aferente au fost publicate în
ultimii cinci ani. Au fost propuse măsuri și chestionare îmbunătățite pentru
colectarea datelor, rezultatele fiind în curs de publicare.
ITK sunt creditați cu o tolerabilitate convenabilă și totuși au
efecte adverse care reduc calitatea vieții sau/și determină reducerea dozelor,
iar întreruperea temporară (uneori repetată) sau definitivă a tratamentului,
influențează nefavorabil evoluția LMC. Frecvența efectelor adverse este, în
ansamblu, de aproximativ 10–14%, și pot fi controlate prin măsuri terapeutice
uzuale având intoleranță încrucișată redusă între diverși ITK. Când severitatea
lor este de gradul trei sau patru, obligă la întreruperea tratamentului. Multe
din efectele adverse sunt comune tuturor ITK, dar cu frecvență și severitate
diferite, iar altele survin mai frecvent în cursul administrării unuia decât a
altuia, astfel încât mulți pacienți beneficiază de înlocuirea unui ITK cu un
altul. De aceea, la schimbarea unui ITK, se va ține cont de vârsta pacientului,
antecedentele patologice, comorbidități și profilul de toxicitate al noului
ITK.
Efectele adverse raportate sunt hematologice și
non-hematologice. Efectele hematologice și abordarea lor sunt sintetizate în tabelul
3. IM produce relativ rar efecte hematologice de gradul trei-patru, cel mai
adesea neutropenie (17%) și mai rar trombocitopenie (9%) și anemie (4%).
Efectele non-hematologice constau cel mai adesea din retenție hidrica, dureri
musculo-articulare și crampe musculare, diaree, grețuri, cefalee, astenie,
erupții cutanate, tulburări electrolitice și survin cu precădere în primii doi
ani. Tratamentul este simptomatic, cu diuretice, antiinflamatorii
nesteroidiene, antialgice, antidiareice, antiemetice. Cardiotoxicitatea este
posibilă după tratamentul prelungit, dar are incidență redusă (1,7% după patru
ani). Se consideră că 2G-ITK au, în ansamblu, efecte adverse similare, dar cu
frecvență mai mare comparativ cu imatinib (12% față de 3% întreruperi induse de
toxicitate). De menționat toxicitatea cardiovasculară (insuficiență cardiacă,
infarct miocardic, tromboze periferice, alungirea intervalului Q–T, moarte
subită) și hepato-pancreatică, dislipidemie și hiperglicemie în cazul
nilotinibului și mielosupresie mai frecventă și complicații seroase pulmonare
și, mai rar, pericardice în cazul dasatinibului. Pentru ponatinib, dată fiind
toxicitatea cardiovasculară excesivă, utilizarea ar putea fi limitată numai la
cazurile de LMC cu mutația T315I, pentru care nu există alt medicament.
Tabelul
3. Efectele adverse hematologice ale ITK
|
Neutropenia |
Întreruperea ITK daca N
< 0,5 x 109/l;
reînceperea cu aceeași doză dacă N ≥ 0,75 x 109/l după două săptămâni, sau cu doza redusă dacă refacerea s-a produs după două
săptămâni; filgrastim (factor de creștere) dacă neutropenia este persistentă/recurentă
sau febrilă |
|
Trombocitopenia |
Întreruperea ITK dacă trombocitele scad < 40 x 109/l, reînceperea cu
aceleași doze dacă N ≥ 75 x 109/l în două săptămâni sau cu doza
redusă dacă refacerea s-a produs după două săptămâni |
|
Anemia |
Întreruperea ITK/reducerea dozei nu este în general indicată; eritropoietina, transfuzii de sânge (rareori
indicate) |
Atenție trebuie acordată și medicației asociate pentru alte
afecțiuni, precum antiagregantele plachetare. Pe termen lung, afectarea
mineralizării osoase, disfuncțiile endocrine (la femei) și ginecomastia au fost
raportate ca afectând calitatea vieții. Pentru creșterea confortului
pacienților care au înregistrat RM profunde persistente, s-a propus reducerea
la jumătate a dozelor de ITK, dar aceasta necesită validare prin studii
clinice.
Tratamentul cu ITK și sarcina
Deși incidența maximă a LMC se situează în a șasea decadă de
vârstă, aproximativ 50% din pacienți la diagnostic se află la o vârstă fertilă.
În prezent nu există ghiduri referitoare la atitudinea de urmat în caz de
sarcină. Totuși, dacă pentru bărbații cu LMC tratați cu ITK datele existente
indică un risc minim sau chiar absent, pentru femei nu se recomandă terapia cu
ITK în cursul sarcinii și nici în perioada de lactație. Pentru femeile cu LMC
ce-și doresc un copil, deși există o serie de raportări de nașteri la termen a
unor copii sănătoși, recomandarea este ca acestea să amâne sarcina până la
obținerea unui RMM stabil timp de cel puțin 18–24 luni. Terapia cu ITK se
întrerupe de preferat cu trei luni înainte de concepție sau cel puțin la
începutul ultimului ciclu menstrual și apoi pe toată durata sarcinii, fiind
reluată la scurt timp după naștere. Gravida va fi urmărită prin qRT-PCR din
sângele periferic și, chiar dacă nivelurile transcriptului cresc, atâta timp
cât se menține RCgC terapia cu ITK nu se reia. Pentru femeile care nu au atins
sau menținut RMM, se poate apela la tehnicile de fertilizare in vitro,
cu prelevarea ovocitelor după întreruperea ITK și conservarea lor până se
obține RMM stabil. În caz de recădere hematologică, tratamentul cu ITK
(preferabil IM) se poate relua începând cu al doilea trimestru de sarcină. De
regulă, revenirea la nivelurile anterioare ale transcriptului are loc în
trei-șase luni. Post-partum, IM poate fi înlocuit cu 2G-ITK. În cazul unei
sarcini neplanificate survenite în cursul LMC tratate cu ITK, atitudinea
variază în funcție de vârsta sarcinii, statusul LMC, tratamentul urmat,
rezultatul ecografiei embriofetale, opțiunea cuplului.
Dacă LMC survine în timpul sarcinii, în primul trimestru se
recomandă abținerea de la tratament sau leucafereză dacă numărul leucocitelor
depășește 100 x 109/l și dacă numărul trombocitelor 500 x 106/l
sau asociere cu heparine cu masă moleculară mică. Din trimestrul al doilea, se
poate introduce interferonul. Urmărirea se face de către o echipă formată din
hematolog, obstetrician și neonatolog.
Întreruperea tratamentului și vindecarea LMC
Recomandările în vigoare impun continuarea neîntreruptă a
tratamentului cu ITK în LMC pentru tot restul vieții și întreruperea acestuia
nu este permisă decât în studii clinice. Creșterea performanței testelor de
evaluare a bolii reziduale (fig. 7) și acumularea unor durate lungi de
tratament, a determinat apariția perspectivei vindecării LMC. Există
preocuparea stabilirii condițiilor în care tratamentul ar putea fi oprit
(„remisiune fără continuarea tratamentului”). Cerința este determinată de
faptul că aproximativ o treime din pacienți se confruntă cu efecte secundare
moderate sau severe ale tratamentului cu ITK și cu o calitate a vieții relativ
redusă. În plus, creșterea importantă a numărului de pacienți sub tratament
(prevalență estimată la aproape de nouă ori mai mare în 2050 față de 2000, în
SUA) ar putea constitui o povară financiară pentru sistemele de sănătate, chiar
dacă prețul imatinibului a scăzut odată cu apariția genericelor în 2016. Sunt
câteva premise favorabile care pledează în favoarea încercărilor de oprire a
tratamentului: oprirea întâmplătoare a medicației pentru perioade lungi de
timp, la unii pacienți, nu a fost urmată de recădere; după recădere, reluarea
tratamentului duce la restabilirea situației anterioare; majoritatea
recăderilor survin în primele șase-douăsprezece luni; recăderile moleculare nu
sunt urmate imediat de recăderi hematologice; răspunsul molecular profund
(RM4,5) se obține la aproximativ 20% din pacienții tratați cu imatinib în
primii doi-trei ani și această proporție crește la 40% după cinci-șapte ani.
În prezent, tratamentul îndelungat cu 1-G sau 2-G ITK de peste
opt ani și durata mare a răspunsului molecular major (de preferat RM4,5) de
minimum doi ani sunt factorii care prezic o întrerupere cu succes a terapiei.
Totuși, mai puțin de 10% din pacienți ating RM4,5 de durată. Pacienții urmează
a fi monitorizați după oprirea tratamentului, prin qRT-PCR din sângele
periferic la fiecare una-două luni în primul an și la trei luni pe termen
nedefinit. Trebuie subliniat însă că încă nu există protocoale pentru oprirea
tratamentului în LMC și accesibilitatea la un test de biologie moleculară
performant este limitată în multe locuri. În plus, întreruperea tratamentului
cu imatinib poate fi urmată, în 30% din cazuri, de un sindrom de „sevraj”,
manifestat prin dureri articulare și musculare asemănătoare polimialgiei
reumatice. Acestea se remit în câteva luni și rareori necesită reinstituirea
terapiei cu ITK.
Concluzii
Povestea de succes a LMC și a ITK reprezintă una dintre cele mai
mari reușite ale medicinii moderne, schimbând aproape „peste noapte” destinul
unui număr incredibil de mare de pacienți din lumea întreagă. Totuși, durata de
viață este, în ansamblu, mai redusă decât a populației generale și calitatea
vieții este influențată de tratamentul pe termen nedefinit. Pentru majoritatea
pacienților cu LMC, vindecarea sau cel puțin o viață normală nu s-au realizat
încă.
.JPG)
.jpg)
