Neoplaziile primare hepatice continuă să fie o problemă de sănătate publică la nivel global, în ciuda evoluţiei programelor de prevenţie și de tratament ale hepatopatiilor, cu un caracter deosebit de agresiv al acestei malignităţi (1,2). A fost publicată recent o evaluare privind evoluţia incidenţei hepatocarcinomului (HCC) până în 2030 (3). Astfel, luând în considerare etiologiile cu specific local pentru fiecare regiune, incidenţa istorică a HCC, evoluţia demografică, precum și trendul de îmbătrânire a populaţiei, se estimează o creștere a incidenţei HCC cu peste 35% până în 2030, comparativ cu anul 2005. 

Același studiu estimează o scădere a incidenţei HCC având ca substrat hepatitele virale, cu o creștere de 122% a incidenţei hepatopatiilor metabolice (NASH), secundare obezităţii și dislipidemiilor, în special în SUA. Estimarea evoluţiei incidenţei în funcţie de etiologia HCC poate conduce la dezvoltarea de programe de screening și prevenţie cu ţinte populaţionale specifice, cu un nivel ridicat de cost-eficienţă. Astfel, pacienţii cu infecţie VHD asociată VHB necesită o urmărire mai atentă, având un risc de 4-6 ori mai mare (infecţie cronică VHD vs infecţie acută VHD) de a dezvolta HCC decât pacienţii infectaţi doar cu VHB. La aceștia din urmă, încărcătura virală mare, prezenţa antigenului HBe, precum și istoricul familial de HCC reprezintă factori de prognostic negativ. În ceea ce privește infecţia VHC, doar screeningul pacienţilor cu grad înalt de fibroză (peste F3) este cost-eficient (4).

Factori de risc

Cauzele directe ale apariţiei hepatocarcinomului sunt reprezentate de ciroza hepatică, infecţia cronică cu virusul hepatitic B (VHB), steatohepatita alcoolică și non-alcoolică. Astfel, rata carcinogenezei la pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child A sau B sau cu ciroză alcoolică este estimată la aproximativ 2,5% pe an. Pe lângă acești factori etiologici direcţi, au fost identificaţi co-factori  patogenici cu rol în apariţia cancerului hepatic (acidul aristolochic, aflatoxina B1, fumatul) sau cu rol protector (cafeaua, aspirina,  metforminul) (1,5).

Cel mai important factor de risc în apariţia HCC îl constituie prezenţa cirozei hepatice. Până la 30% dintre pacienţi dezvoltă HCC în decursul evoluţiei bolii, cu o rată anuală de incidenţă de 8% (2). Următoarele cauze, în ordinea frecvenţei, sunt boala alcoolică hepatică și infecţia cronică VHB. În cazul asocierii factorilor de risc, incidenţa anuală a HCC crește semnificativ.

Hepatopatia non-alcoolică (NAFLD) și steatohepatita non-alcoolică (NASH) au o importanţă din ce în ce mai mare în apariţia HCC. Până la 30% dintre pacienţii cu NAFLD prezintă evoluţie către ciroză hepatică, cu o incidenţă a HCC de 1-2% pe an. Mai mult decât atât, până la 25% dintre cazurile de HCC asociate NAFLD apar în absenţa leziunilor histologice de ciroză (6). Impactul sindromului metabolic asupra riscului de HCC a fost evaluat într-un studiu 
populaţional recent, care a demonstrat că o creștere a indicelui de masă corporală cu o unitate la vârsta de 7 ani sau de 13 ani duce la o creștere cu 20-30% a riscului de cancer hepatic și a riscului de  obezitate la adultul tânăr (7).

În ciroza hepatică asociată infecţiei cronice VHC, obţinerea răspunsului virusologic susţinut prin tratamentul cu antivirale directe duce la o scădere a riscului de HCC cu până la 80%. Însă, la pacienţii care asociază consum de alcool, vârstă înaintată, infecţie cu genotip 3 al VHC sau ciroză avansată, această scădere a riscului este mai puţin evidentă (8). La pacienţii cu infecţie cronică VHB, obţinerea supresiei virale prin tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici conduce la regresia fibrozei hepatice și scăderea incidenţei anuale a HCC de la 1,2% la 0,7% (13). Se estimează chiar că riscul de HCC scade cu peste 50% în primii ani de la iniţierea terapiei antivirale, prin inhibarea semnalelor inflamatorii, a modificărilor ADN și a proliferării celulare (9).

Până la traducerea expresiei clinice a patologiei moleculare în carcinomul hepatocelular și dezvoltarea de corelaţii diagnostice și terapeutice specifice, managementul HCC are la bază diagnosticul și stadializarea imagistică și evaluarea severităţii bolii hepatice subiacente (10). Opţiunile terapeutice curative sunt limitate atât de lipsa de resurse (numărul mic de donatori pentru transplant hepatic, dificultăţi materiale și tehnice în utilizarea metodelor radiologice intervenţionale), dar și de severitatea hepatopatiei de fond. Așadar, descoperirea unor ţinte terapeutice la nivel molecular și genetic ar însemna dezvoltarea de noi linii de tratament care să prelungească supravieţuirea pacienţilor, calitatea vieţii și chiar să constituie punţi către metode chirurgicale de tratament curativ (rezecţie sau transplant hepatic) (11).

Screeningul pentru hepatocarcinom

Heterogenitatea condiţiilor de apariţie a HCC (hepatita virală cronică, ciroza hepatică de etiologii diverse, NAFLD) nu a permis stabilirea unor condiţii clare de protocol pentru screeningul pacienţilor.

Controversa în privinţa protocoalelor de screening duce la rezultate neașteptate, cum ar fi absenţa demonstrării unui beneficiu asupra ratei de supravieţuire a pacienţilor cu ciroză hepatică în urma implementării programelor de screening. Aceasta nu neapărat ca urmare a ineficienţei programelor, cât a modului ineficient de implementare a lor (12,13). Cel mai important studiu care să demonstreze un impact pozitiv pe rata de supravieţuire a fost un studiu randomizat pe 18.000 de pacienţi cu infecţie cronică VHB, la care screeningul pentru HCC a demonstrat o creștere a ratei de supravieţuire cu 37% (14). Limitarea acestei cercetări constă însă în faptul că pacienţii urmăriţi nu prezentau modificări structurale la nivelul parenchimului hepatic.

Alte studii retrospective (cu impact limitat al semnificaţiei statistice) demonstrează un slab efect pozitiv al screeningului pentru HCC la pacienţii cu hepatopatii cronice și ciroză (15-17). Ghidurile actuale recomandă screeningul la 6 luni la pacienţii cu risc pentru HCC, ţinând cont de timpul de dublare a dimensiunilor tumorilor hepatice (18). Însă grupuri selecţionate de pacienţi cu risc semnificativ crescut pot beneficia de screening la 3 luni (19).

Ecografia abdominală

Screeningul pentru HCC se bazează pe modalităţi imagistice și de laborator. Cea mai importantă indicaţie o reprezintă efectuarea ecografiei abdominale, cu o sensibilitate de 84%, însă aceste valori pot scădea la 47% în cazul HCC de mici dimensiuni (20). Variabilitatea interoperator, precum și existenţa circumstanţelor clinice în care imaginile ecografice pot fi dificil de interpretat (obezitate abdominală, meteorism, distrugerea arhitecturii hepatice normale în hepatopatiile avansate) duc la scăderea sensibilităţii și specificităţii acestei metode (21). 

Folosirea pe scară largă a metodelor imagistice mai performante, cu înaltă sensibilitate și specificitate (tomografie computerizată sau rezonanţă magnetică nucleară), este controversată, din cauza costurilor asociate, precum și a absenţei studiilor de validare (12). Asocierea între metodele imagistice și determinarea seriată a alfa-fetoproteinei (AFP) poate constitui o soluţie optimă pentru screening (20).

Evoluţia valorilor AFP

Trendul ascendent sau descendent în timp al AFP reprezintă un factor predictiv pentru HCC mai fiabil decât o valoare momentană (22). Pe de altă parte, valoarea cut-off a AFP trebuie interpretată în contextul bolii hepatice de fond. Astfel, la pacienţii cu ciroză hepatică de etiologie virală se consideră o valoare cut-off de 59 ng/mL, în timp ce la pacienţii cu ciroză non-virală valoarea este de 11 ng/mL (23). Pe de altă parte, din cauza a heterogenităţii histologice și genetice a HCC, diagnosticarea acestuia necesită mai mulţi markeri serologici. Diverse studii de fază II au dovedit eficienţa  scorurilor complexe (GALAD) în creșterea sensibilităţii și specificităţii pentru HCC, însă aceste scoruri necesită validare pe scară largă (24,25).

Dacă evaluarea ecografică de screening decelează formaţiuni intrahepatice cu diametrul de peste 1 cm, pacienţii prezintă indicaţie fermă de evaluare imagistică folosind substanţă de contrast (26). Aspectul tipic pentru HCC relevă încărcare rapidă a leziunii tumorale de tip HCC asociat cu spălare tardivă. La momentul actual se consideră abordarea personalizată ca fiind cea mai eficientă metodă de screening pentru pacienţii cu risc de HCC, incluzând, în scorul decizional, severitatea hepatopatiei de fond, etiologia acesteia, statusul viral al pacienţilor (infecţie VHB sau VHC controlată sau vindecată) (27). Stratificarea pacienţilor în funcţie de riscul de HCC poate duce la elaborarea de protocoale de screening diferite și la direcţionarea eficientă a resurselor tehnice și economice.