Epilepsia
nu este o singură boală, ci un grup de afecțiuni neurologice,
care, de cele mai multe ori, nu pot fi controlate în totalitate,
pentru că mecanismele fiziopatologice ale crizelor epileptice nu
sunt cunoscute în întregime. În plus, multe medicamente
antiepileptice au reacții adverse majore, care pot afecta serios
adulții, dar mai ales copiii care urmează un tratament intensiv
pentru epilepsia cronică rezistentă la tratament. Uneori, chirurgia
vine în completarea terapiei medicamentoase, putând ameliora
răspunsul la tratament sau chiar elimina medicația antiepileptică.
Cu toate acestea, circuitele electrice anormale care se formează în
epilepsie sunt la fel de greu de controlat chirurgical ori de
medicația antiepileptică.
Despre
mecanismele implicate în patologia epileptică și despre cele mai
recente progrese terapeutice am avut șansa să discut, la aceeași
masă, cu cinci specialiști din domeniul epilepsiei, prezenți la o
școală de vară organizată de Societatea Română Împotriva
Epilepsiei, condusă de prof. dr. Dana Craiu.
Meir
Bialer
este profesor de farmacologie la Ierusalim și a condus numeroase
studii de farmacocinetică a medicamentelor antiepileptice, cărora a
încercat să le găsească variante mai puțin teratogene, mai
sigure și mai eficiente. Cercetările sale sunt și în domeniile
farmacogeneticii și rezistenței la tratamentul antiepileptic, în
care are peste 220 de articole publicate și numeroase capitole din
cărți de specialitate.
Carmen
Barba
este neurolog pediatru la Florența și a studiat diverse
caracteristici ale fenomenelor epileptice folosind potențialele
evocate, dar s-a concentrat și asupra epilepsiilor posttraumatice.
Nebojša
Jović
este profesor de neurologie la Belgrad, unde a desfășurat cercetări
în genetica epilepsiei și în statusul epileptic la copii.
Dragoslav
Sokić
este profesor de neurologie la Belgrad, unde conduce un departament
de epileptologie. A realizat numeroase cercetări în neuropsihologia
epilepsiei, status epilepticus și tulburările epileptice din
scleroza multiplă.
Niccola
Specchio
este neurolog pediatru la Roma și a desfășurat cercetări în
domeniul epilepsiilor genetice și în monitorizarea invazivă a
pacienților epileptici.
Epilepsii
determinate genetic
–
Cât de important este factorul genetic în epilepsie?
Carmen
Barba:
Există tipuri de epilepsie determinate genetic – dar nu toate,
unele sunt cauzate de leziuni cerebrale. Există, de asemenea, și
epilepsii idiopatice, la care nu cunoaștem factorul determinant.
Sunt studii interesante în acest domeniu, dar deocamdată știm că
epilepsia genetică este responsabilă de doar câteva tipuri de
epilepsie. Pentru a ne face o idee, putem spune că, în general, mai
mult de un caz de epilepsie în familie predispune subiectul la
epilepsie. Transmiterea nu este neapărat dominantă, ci poate fi
recesivă sau multifactorială.
–
Răspunde epilepsia genetică mai bine la medicamente antiepileptice?
Ce progrese au făcut studiile în ceea ce privește tratamentul
epilepsiei condiționate genetic?
Carmen
Barba:
În ceea ce privește tratamentul epilepsiei genetice, întâmpinăm
aceleași probleme ca la orice tip de epilepsie. În unele cazuri
răspunde bine la tratament, în altele nu. Nu există o regulă în
acest sens. Obiectivul studiilor din prezent este chiar acela de a
găsi cât mai multe gene implicate în diferite tipuri de epilepsie.
Până acum, cunoaștem doar câteva gene determinante, însă
încercăm să identificăm cauze genetice și pentru alte tipuri de
epilepsii, despre care nu se știe dacă sunt determinate genetic sau
nu. Probabil, în viitor, pe baza descoperirii mecanismelor genetice
implicate, se va ajunge și la un tratament mai eficient al acestor
epilepsii determinate genetic.
Mecanisme
noi
–
Unele cercetări recente sugerează că un efect în diminuarea
crizelor epileptice l-ar putea avea canabinoizii...
Niccola
Specchio:
Canabinoizii ar putea reprezenta o nouă alternativă în cazul
epilepsiei rezistente la tratament. Deși nu sunt folosiți în
prezent, ideea începe să capete popularitate și din ce în ce mai
mulți pacienți și aparținători vor să încerce tratamentul cu
canabinoizi. Până în prezent, știm că ar putea avea unele efecte
antiepileptice, dar nu cunoaștem exact mecanismul specific de
acțiune și nici nu știm căror pacienți li s-a potrivi. Au
existat unele studii clinice serioase care arată că 40% din
pacienți ar putea avea un răspuns bun la canabinoizi. Iar prin
„răspuns bun” mă refer la o reducere a frecvenței crizelor cu
50%. Problema cu aceste substanțe este că oamenii încearcă să
găsească acești compuși pe internet și chiar îi cumpără, fără
să fie autorizați și verificați de autorități. Canabinoizii
trebuie purificați, dar ceea ce este pe internet nu este întotdeauna
purificat. Însă sunt și alte medicamente antiepileptice cu
rezultate promițătoare în studii. De exemplu, perampanelul sau
brivaracetamul, pentru care profilul siguranței și eficacității
este unul foarte bun. În orice caz, doar numărul viitorilor
pacienți tratați cu succes ne va spune adevărul în ceea ce
privește eficiența și siguranța lor.
–
Aceste medicamente au mecanisme de acțiune diferite de ceea ce se
folosea până acum?
Niccola
Specchio:
Da. Perampanelul are un mecanism complet diferit, este un antagonist
de receptor AMPA, subtipul major al receptorilor pentru glutamat.
Primele studii independente au confirmat eficacitatea perampanelului.
De asemenea, este foarte bine tolerat, iar în crizele generalizate
tonico-clonice este foarte eficient.
–
Putem vorbi despre o nouă generație de medicamente antiepileptice?
Ce caracteristici deosebite au aceste noi mecanisme de acțiune?
Meir
Bialer:
Numeroase cercetări încearcă să găsească noi compuși, mai
buni. Însă vom afla mai încolo care sunt efectele acestor noi
medicamente. Brivaracetamul și levetiracetamul sunt mai potente.
Principalul lor efect secundar este psihoza, dar brivaracetamul,
pentru că se administrează în doze mai mici, are efecte secundare
mai puțin importante. Cu toate acestea, brivaracetamul, spre
deosebire de levetiracetam, are multe interacțiuni cu alte
medicamente antiepileptice, putând scădea tolerabilitatea la
medicație și diminua răspunsul antiepileptic. Nu există, totuși,
date care să arate dacă pacienții cu crize rezistente la
brivaracetam vor răspunde la levetiracetam.
Cum
administrăm corect antiepilepticele?
–
De ce este importantă administrarea medicamentelor antiepilepticeținând
cont de momentul meselor?
Meir
Bialer:
Orice medicament administrat în timpul mesei va avea o rată de
absorbție mai scăzută. În unele cazuri, absorbția este
neafectată, dar în altele scade sau crește. În funcție de
caracteristicile fizico-chimice ale fiecărui medicament, putem
decide când să administrăm medicamentul – înainte, în timpul
sau după masă. Dacă vrem să fim siguri că va avea efectul
scontat, îl administrăm înainte de masă. Dar există și
medicamente care au efectul dorit chiar dacă sunt administrate în
timpul mesei sau după.
–
Putem menține concentrații serice mai stabile ale medicamentelor
antiepileptice dacă încercăm o cale de administrare continuă, cu
ajutorul patch-urilor?
Meir
Bialer:
Patch-urile pot fi folosite la administrarea unor medicamente precum
nitroglicerina, nicotina, estradiolul, scopolamina (pentru răul de
mișcare), clonidina și altele. Însă caracteristica comună a
acestor medicamente este, în primul rând, că nu pot fi
administrate oral. De aceea s-a căutat o modalitate alternativă de
administrare. În al doilea rând, dozele trebuie să fie foarte
mici. Medicamentele antiepileptice nu fac parte din această
categorie. Ele trebuie administrate oral. Cu excepția midazolamului,
care se administrează intravenos în status epilepticus, toate
antiepilepticele sunt absorbite cel mai bine după administrare per
os.
Cu excepția benzodiazepinelor și a perampanelului, dozele
antiepilepticelor trebuie să fie mari, așa că ele nu se pot
administra prin patch-uri. O doză de 100 mg sau 50 mg de
antiepileptic, cât administrăm în general, este prea mare pentru
un patch transdermal, unde dozele administrate sunt, în general, mai
mici de 20 mg.
Efectele
adverse ale fenitoinei
–
Fenitoina nu mai este atât de folosită în Europa cum era în
trecut. De ce?
Carmen
Barba:
Depinde de zonele geografice. De exemplu, în SUA, încă este larg
folosită. În Europa mai puțin, din cauza reacțiilor adverse
asupra oaselor în cazul tratamentului prelungit. În afară de
afecțiuni osoase, pot apărea și probleme endocrinologice sau
cognitive la un tratament îndelungat. De asemenea, din cauza
farmacocineticii non-liniare, fenitoina este dificil de folosit pe
termen lung. În comparație cu alte medicamente antiepileptice,
nivelul fenitoinei în sânge se modifică frecvent și este greu de
controlat. Acesta este un alt motiv care limitează folosirea acestei
substanțe. Cu toate acestea, fenitoina rămâne preferată în
status epilepticus, având cel mai bun efect în aceste cazuri. Însă,
în crizele obișnuite, în Europa cel puțin, se preferă
antiepileptice care au efecte secundare mai puțin importante și o
farmacocinetică liniară, astfel încât nu interacționează sau
interacționează foarte puțin cu alte medicamente pe care le ia
pacientul.
Meir
Bialer:
Să nu uităm că și alternativele nou apărute au un rol în
scăderea folosirii fenitoinei. Carbamazepina, în Europa, a înlocuit
fenitoina, dar încă nu este disponibilă în formă injectabilă.
Și chiar dacă o să fie, va fi scumpă. Și lamotrigina și
levetiracetamul sunt folosite din ce în ce mai mult în detrimentul
fenitoinei. Lacosamida de asemenea, dar nu este disponibilă în
toată Europa. Un alt motiv, cum a spus și Carmen Barba, este că nu
ne place farmacocinetica fenitoinei. Este dificil de realizat un
echilibru al nivelului sanguin de fenitoină. Iar, în practica
clinică, atunci când administrăm un antiepileptic, vrem să știm
că, dacă dublăm doza, dublăm implicit și concentrația sanguină,
iar dacă scădem doza, concentrația din sânge va scădea. Aceste
lucruri nu se întâmplă întotdeauna la fenitoină.
–
Care sunt reacțiile adverse ale fenitoinei și cum pot fi ele
limitate?
Carmen
Barba:
Fenitoina are o serie de reacții adverse importante. Pentru a le
limita, în primul rând, trebuie să ținem cont de protocoalele de
administrare a acestui medicament. Protocoalele încearcă să obțină
cel mai bun efect terapeutic cu reacții adverse minime. La copii,
foarte important este să luăm în calcul greutatea, în funcție de
care administrăm fenitoina. În ceea ce privește reacțiile
adverse, două sunt cele mai serioase: alergiile și modificările
electrocardiografice. Deci, în toate cazurile când se administrează
fenitoină, trebuie să nu uităm să monitorizăm EKG pacienții și
să stabilim dacă apar modificări ale ritmului cardiac. Atunci când
apar aritmii, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă, deoarece
pot deveni serioase și sunt amenințătoare de viață. Chiar dacă
aceste reacții adverse nu sunt foarte frecvente, toți pacienții
trebuie urmăriți EKG. În plus, dată fiind variabilitatea,
concentrația sanguină trebuie calculată precis, astfel încât
doza administrată să nu fie prea mare sau prea mică. Acești
parametri trebuie calculați în practica clinică, iar pacientul
monitorizat. De asemenea, trebuie acordată o atenție suplimentară
apariției unor alergii medicamentoase. Fenitoina rămâne însă
prima linie de tratament a statusului epileptic la copii, fiind
foarte eficientă în astfel de cazuri.
–
Care este doza maximă care poate fi administrată?
Carmen
Barba:
În mod normal, la copii, 18–20 mg/kgc i.v.
în status epilepticus. Atunci când administrăm fenitoină per
os,
problema este că nivelul sanguin al fenitoinei se schimbă foarte
repede, din cauza farmacocineticii substanței. În mod normal, per
os
administrăm 5 mg/kgc de două ori pe zi, dar trebuie să urmărim
nivelul fenitoinei în sânge și să ajustăm dozele pentru a atinge
efectul optim.
Stimularea
electrică în epilepsie
–
Pot apărea aritmii cardiace și în crizele epileptice?
Carmen
Barba:
Depinde. Pot apărea modificări ale ritmului în timpul crizelor
epileptice, dar nu întotdeauna. Nu este o regulă. În general,
aritmiile cardiace nu prea apar în timpul crizelor și nici în
toate cazurile de status epilepticus. Aritmiile apar doar în unele
tipuri de crize din ariile cerebrale ce coordonează activitatea
cardiacă, lângă lobul temporal. Ele reprezintă în aceste cazuri
simptomele crizelor, dar sunt destul de rare. În general, în crize
putem găsi o creștere a ritmului, dar nu neapărat o aritmie. Dacă
apar, modificările ritmului cardiac sunt grave și trebuie să
intervenim. În crizele prelungite putem întâlni și alți
parametri modificați, precum ritmul respirator, a cărui afectare
este de asemenea amenințătoare de viață. De aceea este importantă
intervenția precoce într-o criză, pentru a preîntâmpina apariția
statusului epilepticus, care duce la aritmii cardiace și
respiratorii.
–
Substratul crizelor epileptice este un dezechilibru electric la nivel
neuronal. Care sunt perspectivele pentru stimularea electrică a
creierului în timpul crizelor epileptice?
Dragoslav
Sokić:
Există câteva dispozitive cu care putem stimula nervii periferici,
pentru a transmite mai apoi impulsul creierului. Cea mai la îndemână
modalitate prin care se poate realiza acest lucru este implantarea
unor electrozi care stimulează nervul vag. Aceasta se realizează
printr-o procedură neurochirurgicală și reprezintă cea mai veche
modalitate de stimulare electrică în astfel de cazuri. Există și
aparate care stimulează nervul vag prin piele sau prin ureche. În
ultimul caz, mici electrozi sunt aplicați în interiorul urechii și
stimulează ramurile nervului vag care ajung acolo. Aceste modalități
de stimulare sunt non-invazive și reprezintă modalități de
stimulare a sistemului nervos periferic, prin nervi care transmit
impulsul la sistemul nervos central schimbând activitatea celulelor
de acolo. Există, la polul opus, dispozitive care se implantează
direct în creier. Sunt două astfel de aparate. Unul stimulează
nucleii talamici, având electrozi implantați direct în talamus,
iar generatorul implantat în peretele toracic. Al doilea tip de
stimulator implică doi electrozi: unul care detectează
dezechilibrul electric și altul care trimite un impuls electric
pentru a restabili echilibrul, implantați în craniu, la nivel
temporal. Înainte de implantare, trebuie delimitat locul în care se
generează impulsul epileptic, unde se plasează cei doi electrozi.
Primul electrod îl stimulează pe cel de-al doilea, după detectarea
unei anomalii electrice. Problema este că nici stimularea electrică
nu poate controla crizele întru totul. Doar 5% din pacienți nu mai
au crize în urma stimulării și până la 50% din pacienți au
crize mai puține.
–
De ce nu răspund toți?
Dragoslav
Sokić:
Nu se știe. Aceasta este problema. Stimularea electrică nu este
„glonțul magic“ al epilepsiei. Este indicată numai în cazul
pacienților la care toate celelalte metode de tratament au eșuat.
Deci, doar dacă toate opțiunile medicamentoase au eșuat, pacientul
are indicație de stimulare electrică. Acest răspuns individual la
neurostimulare directă este foarte interesant. Din punct de vedere
științific, neurostimularea directă este cea mai interesantă
modalitate de stimulare, dar, din punct de vedere clinic, nu este
diferită de stimularea vagală sau timpanică.
–
Deci pacienții rezistenți la toate antiepilepticele ar putea avea o
ultimă șansă prin stimularea electrică?
Dragoslav
Sokić:
Da. Până la 50% din ei vor răspunde la stimulare electrică,
diminuând numărul crizelor.
–
Există pacienți care pot avea ca primă indicație stimularea
electrică?
Dragoslav
Sokić:
Nu. Mai întâi încercăm cu medicamente. În primul rând pentru că
stimularea electrică este o procedură chirurgicală. Apoi, este și
foarte scumpă și poate da naștere unor complicații
postchirurgicale. În plus, este vorba de un corp străin în
interiorul creierului. Majoritatea pacienților care nu au un tip de
epilepsie agresiv nu vor să fie operați în acest fel. Oricum,
există și pacienți care necesită astfel de intervenții.
Circuitele
anormale din epilepsie
–
În ce privește chirurgia focarului epileptic, cum poate fi făcută
astfel încât cicatricea rămasă să nu producă alte focare?
Dragoslav
Sokić:
Sunt trei categorii de pacienți care pot beneficia de chirurgia
focarului epileptic. Prima este cea a pacienților care au avut
procese înlocuitoare de spațiu, cum ar fi tumorile – cauzatoare,
printre altele, de crize epileptice. În acest caz, neurochirurgul
decide care este extinderea operației și care sunt riscurile
nerealizării ei, pentru că, de multe ori în aceste cazuri,
riscurile nerealizării operației sunt mai mici decât cele ale
operației. Așa că, de obicei, se operează oricum. În alte
situații, după ce pacientul a avut crize epileptice timp de mulți
ani, putem descoperi că a avut epilepsie cronică din cauza unei
leziuni, alta decât tumorală. În acest caz, mai întâi trebuie să
stabilim sigur dacă leziunea este cea care generează crizele
epileptice. Apoi, trebuie să fim siguri că nu este situată într-o
zonă care controlează procese neurologice sau psihologice foarte
importante și care va fi lezată în timpul intervenției. Dacă
ne-am asigurat de aceste două lucruri, putem exciza leziunea
complet. De multe ori, nu doar leziunea, ci și țesutul nervos
perilezional creează dezechilibre electrice, astfel că nu ne putem
aștepta să obținem un control total al crizelor epileptice nici
după chirurgia focarului epileptic. În final, 60 până la 80% din
pacienți răspund favorabil.
–
Cum apar dezechilibrele electrice extralezionale?
Dragoslav
Sokić:
Epilepsia nu este o problemă a unui singur focar, ci a tuturor
conexiunilor acestuia cu alte zone din creier. Așa că este posibil
ca o leziune să fie conectată doar cu anumite zone cerebrale, iar
aceste rețele create, rămase după chirurgie, să fie responsabile
de generarea crizelor epileptice. Cum am spus mai devreme, doar peste
60% din pacienți răspund favorabil. În cazul celorlalți, crizele
rămân la aceeași frecvență, dar pot fi controlate mai ușor cu
medicația antiepileptică.
Epilepsia
la copii
–
Cum putem diferenția crizele epileptice față de alte manifestări,
în cazul copiilor mici, care nu ne pot spune dacă au sau nu un
simptom?
Nebojša
Jović:
Într-adevăr, copiii mici nu au posibilitatea să ne anunțe când
simt o aură epileptică. Dacă epilepsia apare la aceste vârste
fragede, când vorbirea nu este încă dezvoltată, mulți copii vor
crește cu deficite intelectuale majore, nu se vor putea concentra și
nu vor putea comunica problema nici la vârste mai mari. Așa că nu
putem decât să observăm schimbările comportamentale sau încetarea
comportamentului uzual pe care l-au avut până la momentul
respectiv. Un rol major în acest sens îl joacă părinții și
restul familiei, care trebuie să fie foarte atenți la aceste
lucruri. Dacă ei observă anumite schimbări de comportament,
acestea pot fi semnalul unei crize epileptice. Însă, la copiii
mici, există multe feluri de comportamente care par anormale, dar
care nu reprezintă o criză de epilepsie. Astfel, evenimentele
non-epileptice trebuie recunoscute, de asemenea, iar părinții
trebuie să învețe să diferențieze cele două comportamente ale
copiilor. La fel trebuie să facă și medicul, pentru a nu pune un
diagnostic greșit de epilepsie și a nu administra medicație
antiepileptică. Înregistrările video ale părinților pot fi
foarte folositoare medicilor care se confruntă cu astfel de cazuri,
putând observa copilul în mediul său natural și determina dacă
anomalia de comportament este o criză. Astfel, medicii trebuie să
încurajeze părinții să filmeze copiii atunci când observă că
au anumite semne comportamentale particulare, pentru a le putea
analiza în detaliu. De asemenea, să nu uităm de
electroencefalogramă, pe care o putem folosi atunci când nu suntem
siguri dacă o manifestare este o criza epileptică.
Electroencefalograma ne oferă cele mai prețioase informații pentru
diagnosticarea acestor cazuri.
