Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Diabetul zaharat și sănătatea osului

Viața Medicală
Prof. dr. Amorin-Remus POPA vineri, 10 septembrie 2021
Viața Medicală
Dr. Cosmin Vesa vineri, 10 septembrie 2021

Prezenţa diabetului zaharat reduce semnificativ densitatea minerală osoasă și crește riscul de fracturi, prin mecanisme diferite pentru DZ tip DZ și pentru DZ tip 2.

Insulinopenia și statusul proinflamator sunt principalii factori care contribuie la creșterea acestui risc în DZ tip 1, iar hiperglicemia și generarea de produși finali de glicozilare avansată sunt factorii patogenetici principali în DZ tip 2. Medicaţia antidiabetică poate afecta sănătatea oaselor și trebuie luată în considerare la stabilirea unui plan terapeutic.

Diabetul zaharat (DZ) este o afecţiune asociată cu reducerea calităţii osoase și cu un risc mai mare de fracturi, complicaţii care sunt frecvent neglijate în această patologie. Asocierea dintre DZ și un risc crescut de fractură de șold a fost demonstrată în două meta­analize care au inclus 7.832.213 pacienţi. Riscul relativ comparativ cu populaţia generală a fost de 5,76-6,3 ori mai mare pentru persoanele care suferă de DZ tip 1 și de 1,34-1,7 ori mai mare pentru persoanele care suferă de DZ tip 2.

Numeroase studii au investigat relaţia dintre densitatea minerală osoasă și DZ tip 1. Femeile în premenopauză cu DZ tip 1 au avut o densitate minerală osoasă la nivelul colului femural, șoldului și densitatea minerală osoasă totală semnificativ mai mici comparativ cu femeile în premenopauză fără DZ tip 1. Asocierea dintre scăderea densităţii minerale osoase și DZ tip 1 a fost identificată ca apărând din primele etape ale bolii. Un alt studiu a demonstrat că și copiii diag­nosticaţi recent cu DZ tip 1 au densitate minerală osoasă semnificativ mai scăzută a coloanei vertebrale comparativ cu copiii fără această afecţiune, după ajustare în funcţie de vârstă, înălţime și status pubertal. În DZ tip 2, cel mai adesea asociat cu un indice de masă corporală (IMC) ridicat, densitatea osoasă are valoare crescută. Însă, în ciuda acestui fapt, studiile au arătat că riscul de fractură este mai mare la pacienţii cu DZ de tip 2 decât în populaţia generală.

Patogenie

Persoanele cu DZ tip 1 prezintă diminuarea sau absenţa funcţiei celulelor b pancreatice și, de asemenea, un nivel scăzut de factor de creștere insulinic 1 (IGF-1). Din cauza nivelurilor scăzute de insulină și IGF-1, diferenţierea celulelor stem mezenchimale în osteoblaste este suprimată, iar activitatea osteoblastelor este diminuată. Aceste modificări la pacienţii cu DZ tip 1 inhibă dezvoltarea scheletală la vârste fragede, ceea ce duce la o acumulare redusă a masei osoase maxime.

Hiperglicemia este implicată în apariţia tuturor complicaţiilor DZ. Excesul de glucoză generează o producţie ridicată de produși finali de glicozilare avansată. Aceștia se formează ca o consecinţă a glicării proteinelor și lipidelor. S-a demonstrat că ei induc apoptoza celulelor stem mezenchimale și că previn formarea osteoblastelor. Osteocalcina este o proteină care este inhibată de excesul de glucoză, în consecinţă formarea osoasă este redusă. Hiperglicemia afectează toate etapele de maturare a osteoblastelor – s-a demonstrat în studiile efectuate pe șoareci că osteocalcina, factorii de creștere endotelială vasculară, matricea metalopeptidază-13 (MMP-13) și gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenază (GAPDH) au niveluri scăzute. Șoarecii cu DZ indus cu streptozotocină au avut o expresie scăzută a IGF-1, a receptorilor pentru insulină și pentru IGF-1, ceea ce duce la inhibarea maturizării osoase.

La pacienţii cu DZ tip 2, efectele negative asupra arhitecturii osoase și masei osoase apar în stadiile tardive, din cauza insulino­peniei, glicemiei crescute, dezvoltării produșilor finali de glicozilare avansată, complicaţiilor microvasculare și inflamaţiei cronice. La pacienţii cu DZ tip 2, din cauza hiperinsulinemiei există o puternică stimulare a receptorului IGF-1, demonstrându-se că insulina are capacitatea de a interacţiona cu acesta, ceea ce va duce la creșterea densităţii minerale osoase.

Hiperinsulinemia ar putea duce în timp, prin interacţiunea cu receptorul IGF-1, la divizarea și diferenţierea osteoblastelor. Ea poate duce, de asemenea, la creșterea adipogenezei la nivelul celulelor stem ale măduvei osoase, prin activarea CCAAT/proteina de legare a amplificatorului a (C/EBPa) și a receptorului activat al proliferatorului peroxizomului (PPAR) -g.

Excesul de glucoză este responsabil pentru glicozilarea colagenului, care poate afecta proprietăţile materialului os os. Pentosidina este unul dintre cei mai frecvenţi produși finali de glicozilare avansată prezenţi în os și nivelul acesteia a fost semnificativ statistic mai mare la pacienţii cu DZ tip 2 comparativ cu persoanele sănătoase. Diferenţierea și activitatea osteoclastelor s-au dovedit a fi inhibate de produșii finali de glicozilare avansată.

Hiperglicemia în DZ tip 2 exercită acţiuni directe și indirecte asupra funcţiei osteoblaste. Influenţează expresia genelor și metabolismul și, prin urmare, activitatea osteoblastelor este deteriorată, ducând la o calitate redusă a materialului osos. Hiperglicemia este un factor cunoscut care crește nivelul citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNF-a, IL-1, IL-6, Il-8, crescând, în același timp, expresia activatorului receptorului ligandului factor kappa-B (RANKL), un element care determină apoptoza osteoblastelor și activează osteoclastele. Factorii inflamatori sunt crescuţi în primele faze ale DZ tip 1, iar citokinele pot fi responsabile de acumularea redusă a osului.

Date epidemiologice

Într-un studiu efectuat pe pacienţi cu DZ stratificaţi în funcţie de HbA1c, riscul de spitalizare din cauza fracturilor a fost evaluat pe o perioadă de 20 de ani. Pacienţii cu HbA1c≥8% aveau un risc cu 63% mai mare de spitalizare din cauza fracturilor, comparativ cu pacienţii cu HbA1c<8%. Un studiu efectuat în Ţările de Jos a raportat, de asemenea, că pacienţii cu DZ tip 2 și HbA1c peste 7,5% au avut un risc cu 62% mai mare de fracturi comparativ cu cei cu HbA1c sub 7,5%, după ajustarea în funcţie de densitatea osoasă. Un nivel al HbA1c peste 6,5% a fost asociat cu un risc semnificativ de fracturi non-craniene la pacienţii cu diabet zaharat, comparativ cu pacienţii non-diabetici din studiul NHANES, în timp ce pacienţii cu prediabet nu au avut un risc crescut.

Programul naţional de îngrijire a diabetului din Taiwan a demonstrat că există o relaţie proporţională directă între nivelul HbA1c și riscul de fracturi la pacienţii cu DZ tip 2 cu vârsta peste 65 de ani. În studiul THIN, efectuat pe pacienţi cu DZ tip 1, fiecare creștere de 1% a HbA1c a fost asociată cu o creștere a riscului pentru fracturi cu 5% pentru bărbaţi și cu 11% pentru femei. Ca factori de risc au fost identificate în acest studiu neuropatia și retinopatia diabetică pentru bărbaţi, respectiv neuropatia diabetică pentru femei.

Tratamentul antidiabetic

Metforminul este cel mai prescris antidiabetic oral în DZ tip 2, iar date dintr-un studiu au arătat că administrarea sa poate avea efecte benefice asupra riscului de fractură (37). Metforminul poate induce activitate osteoblastică la nivelul celulelor stem mezenchimale prin creșterea activității fosfatazei alcaline și formarea de noduli mineralizați, efect care are loc prin  calea de semnalizare LKB1/AMPK. În celulele stem mezenchimale derivate din măduva osoasă la rozătoare, metforminul a stimulat activitatea osteoblastică și a inhibat osteoclastogeneza. De asemenea, metforminul a fost asociat într-un studiu cu scăderea resorbției osoase. Astfel, toate dovezile susțin că metforminul este un factor care promovează osteogeneza și creșterea masei osoase.

            Tiazolidindionele au fost asociate cu un risc crescut de fractură osoasă la femeile cu DZ tip 2. Mecanismele implicate în creșterea riscului de fracturi constau în faptul că tiazolidindionele activează receptorii activați cu proliferatorul peroxizomului (PPAR), iar acest lucru promovează adipogeneza. Celulele stem mezenchimale se pot diferenția fie în adipocite, fie în osteoblaste, iar activarea PPARγ determină transformare către adipocite. Pacienții tratați cu insulină și sulfoniluree prezintă un risc crescut de fractură, probabil din cauza incidenței mai mari a hipoglicemiei și a riscului crescut de căderi.

Un studiu a demonstrat că metabolismul calciului nu este influențat de administrarea exenatidei în diabet zaharat. O metaanaliză a demonstrat că agoniștii receptorului de GLP-1 nu influențează riscul de căderi. Inhibitorii de DPP-4 nu au oferit nicio protecție în ceea ce privește riscul de fractură. De asemenea, nu există dovezi că inhibitorii SGLT-2 influențează riscul de fractură osoasă.

Material preluat din volumul „Diabet zaharat 2021: Centenarul descoperirii insulinei”, editat de Viaţa Medicală

Bibliografie
1.Janghorbani M., Feskanich D., Willett W.C., Hu F. Prospective study of diabetes and risk of hip fracture: the Nurses’ Health Study. Diabetes Care. 2006;29:1573–1578. doi: 10.2337/dc06-0440
2. Janghorbani M., Van Dam R.M., Willett W.C., Hu F.B. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am. J. Epidemiol. 2007;166:495–505. doi: 10.1093/aje/kwm106
3. Fan Y., Wei F., Lang Y., Liu Y. Diabetes mellitus and risk of hip fractures: a meta-analysis. Osteoporos. Int. 2016;27:219–228. doi: 10.1007/s00198-015-3279-7
4. Strotmeyer ES, Cauley JA, Orchard TJ, Steenkiste AR, Dorman JS. Middle-aged premenopausal women with type 1 diabetes have lower bone mineral density and calcaneal quantitative ultrasound than nondiabetic women. Diabetes Care. 2006;29(2):306–311. doi: 10.2337/diacare.29.02.06.dc05-1353
5. Kayath MJ, Dib SA, Vieira JH. Prevalence and magnitude of osteopenia associated with insulin-dependent diabetes mellitus. J Diabetes Complicat. 1994;8(2):97–104. doi: 10.1016/1056-8727(94)90058-2
6. Gunczler P, Lanes R, Paoli M, Martinis R, Villaroel O, Weisinger J. Decreased bone mineral density and bone formation markers shortly after diagnosis of clinical type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14(5):525–528. doi: 10.1515/JPEM.2001.14.5.525
7. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, Anderson JJ. Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: the Framingham study. J Bone Miner Res. 1993;8(5):567–573. doi: 10.1002/jbmr.5650080507
8. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, Cauley JA, Tabor HK, Schreiner PJ, Jamal SA, Black DIABET ZAHARAT, Cummings SR. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. The Journal of clinical endocrinology & metabolism. 2001;86(1):32–38. doi: 10.1210/jcem.86.1.7139
Crane J.L., Zhao L., Frye J.S., Xian L., Qiu T., Cao X. IGF-1 Signaling is Essential for Differentiation of Mesenchymal Stem Cells for Peak Bone Mass. Bone Res. 2013;1:186–194. doi: 10.4248/BR201302007
10. Hough F.S., Pierroz D.D., Cooper C., Ferrari S.L., IOF CSA Bone and Diabetes Working Group MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Mechanisms and evaluation of bone fragility in type 1 diabetes mellitus. Eur. J. Endocrinol. 2016;174:R127–R138. doi: 10.1530/EJE-15-0820
11. Weber D.R., Gordon R.J., Kelley J.C., Leonard M.B., Willi S.M., Hatch-Stein J., Kelly A., Kosacci O., Kucheruk O., Kaafarani M., et al. Poor glycemic control is associated with impaired bone accrual in the year following a diagnosis of type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019 doi: 10.1210/jc.2019-00035
12. Shah V.N., Joshee P., Sippl R., Pyle L., Vigers T., Carpenter R.D., Kohrt W., Snell-Bergeon J.K. Type 1 diabetes onset at young age is associated with compromised bone quality. Bone. 2019;123:260–264. doi: 10.1016/j.bone.2019.03.039
13. Fuusager G.B., Christesen H.T., Milandt N., Schou A.J. Glycemic control and bone mineral density in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes. 2019;20:629–636. doi: 10.1111/pedi.12861
14. Gil-Díaz M.C., Raynor J., O’Brien K.O., Schwartz G.J., Weber D.R. Systematic review: associations of calcium intake, vitamin D intake, and physical activity with skeletal outcomes in people with Type 1 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2019 doi: 10.1007/s00592-019-01334-5
15. Santana RB, Xu L, Chase HB, Amar S, Graves DT, Trackman PC. A role for advanced glycation end products in diminished bone healing in type 1 diabetes. Diabetes. 2003 Jun;52(6):1502-10. doi: 10.2337/diabetes.52.6.1502. PMID: 12765963
16. Yamagishi S, Nakamura K, Inoue H. Possible participation of advanced glycation end products in the pathogenesis of osteoporosis in diabetic patients. Med Hypotheses. 2005;65(6):1013-5. doi: 10.1016/j.mehy.2005.07.017. PMID: 16146671
17. Inaba M., Terada M., Koyama H., Yoshida O., Ishimura E., Kawagishi T., et al. (1995) Influence of high glucose on 1,25-dihydroxyvitamin D3-induced effect on human osteoblast-like MG-63 cells. J Bone Miner Res 10: 1050–56
18. Botolin S, McCabe LR. Chronic hyperglycemia modulates osteoblast gene expression through osmotic and non-osmotic pathways. J Cell Biochem. 2006 Oct 1;99(2):411-24. doi: 10.1002/jcb.20842. PMID: 16619259
19. Lu H, Kraut D, Gerstenfeld LC, Graves DT. Diabetes interferes with the bone formation by affecting the expression of transcription factors that regulate osteoblast differentiation. Endocrinology. 2003 Jan;144(1):346-52. doi: 10.1210/en.2002-220072. PMID: 12488363
20. Napoli N., Chandran M., Pierroz D.D., Abrahamsen B., Schwartz A.V., Ferrari S.L., IOF Bone and Diabetes Working Group Mechanisms of diabetes mellitus-induced bone fragility. Nat. Rev. Endocrinol. 2017;13:208–219. doi: 10.1038/nrendo.2016.15
21. Langlois JA, Rosen CJ, Visser M, Hannan MT, Harris T, Wilson PW, Kiel DP. Association between insulin-like growth factor I and bone mineral density in older women and men: the Framingham Heart Study. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Dec;83(12):4257-62. doi: 10.1210/jcem.83.12.5308. PMID: 9851760
22. Zhao G, Monier-Faugere MC, Langub MC, Geng Z, Nakayama T, Pike JW, Chernausek SD, Rosen CJ, Donahue LR, Malluche HH, Fagin JA, Clemens TL. Targeted overexpression of insulin-like growth factor I to osteoblasts of transgenic mice: increased trabecular bone volume without increased osteoblast proliferation. Endocrinology. 2000 Jul;141(7):2674-82. doi: 10.1210/endo.141.7.7585. PMID: 10875273
23. Piccinin MA, Khan ZA. Pathophysiological role of enhanced bone marrow adipogenesis in diabetic complications. Adipocyte. 2014 Dec 10;3(4):263-72. doi: 10.4161/adip.32215. PMID: 26317050; PMCID: PMC4550679
24. Yang D.H., Chiang T.I., Chang I.C., Lin F.H., Wei C.C., Cheng Y.W. Increased levels of circulating advanced glycation end-products in menopausal women with osteoporosis. Int J Med Sci. 2014;11: 453–60
25. Kerkeni M., Saidi A., Bouzidi H., Ben Yahya S., Hammami M. Elevated serum levels of AGEs, sRAGE, and pentosidine in Tunisian patients with severity of diabetic retinopathy. Microvasc Res. 2012;84: 378–83
26. Sanguineti R., Storace D., Monacelli F., Federici A., Odetti P. Pentosidine effects on human osteoblasts in vitro. Ann N Y Acad Sci. 2008;1126: 166–72
27. Katayama Y., Akatsu T., Yamamoto M., Kugai N., Nagata N. Role of nonenzymatic glycosylation of type I collagen in diabetic osteopenia. J Bone Miner Res. 1996; 11:931–37
28. Fulzele K., DiGirolamo D.J., Liu Z., Xu J., Messina J.L., Clemens T.L. Disruption of the insulin-like growth factor type 1 receptor in osteoblasts enhances insulin signaling and action. J. Biol. Chem. 2007;282:25649–25658. doi: 10.1074/jbc.M700651200
29. García-Hernández A., Arzate H., Gil-Chavarría I., Rojo R., Moreno-Fierros L. High glucose concentrations alter the biomineralization process in human osteoblastic cells. Bone. 2012;50:276–288. doi: 10.1016/j.bone.2011.10.032
30. Lechleitner M., Koch T., Herold M., Dzien A., Hoppichler F. Tumour necrosis factor-alpha plasma level in patients with type 1 diabetes mellitus and its association with glycaemic control and cardiovascular risk factors. J. Intern. Med. 2000;248:67–76. doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00705.x
31. Coe L.M., Irwin R., Lippner D., McCabe L.R. The bone marrow microenvironment contributes to type I diabetes induced osteoblast death. J. Cell. Physiol. 2011;226:477–483. doi: 10.1002/jcp.22357
32. Schneider AL, Williams EK, Brancati FL, Blecker S, Coresh J, Selvin E. Diabetes and risk of fracture-related hospitalization. Diabetes Care. 2013;36(5):1153–1158. doi: 10.2337/dc12-1168
33. Oei L, Zillikens MC, Dehghan A, Buitendijk GH, Castaño-Betancourt MC, Estrada K, Stolk L, Oei EH, van Meurs JB, Janssen JA. High bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate glucose control. Diabetes Care. 2013;36(6):1619–1628. doi: 10.2337/dc12-1188
34. Looker AC, Eberhardt MS, Saydah SH. Diabetes and fracture risk in older US adults. Bone. 2016;82:9–15. doi: 10.1016/j.bone.2014.12.008
35. Li CI, Liu CS, Lin WY, Meng NH, Chen CC, Yang SY, Chen HJ, Lin CC, Li TC. Glycated hemoglobin level and risk of hip fracture in older people with type 2 diabetes: a competing risk analysis of Taiwan diabetes cohort study. J Bone Miner Res. 2015;30(7):1338–1346. doi: 10.1002/jbmr.2462
36. Weber DR, Haynes K, Leonard MB, Willi SM, Denburg MR. Type 1 diabetes is associated with an increased risk of fracture across the life span: a population-based cohort study using the health improvement network (THIN) Diabetes Care. 2015;38(10):1913–1920. doi: 10.2337/dc15-0783
37. Montagnani A., Gonnelli S. Antidiabetic therapy effects on bone metabolism and fracture risk. Diabetes Obes. Metab. 2013;15:784–791. doi: 10.1111/dom.12077
38. Wang P., Ma T., Guo D., Hu K., Shu Y., Xu H.H.K., Schneider A. Metformin induces osteoblastic differentiation of human induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2018;12:437–446. doi: 10.1002/term.2470
39. Son H.-J., Lee J., Lee S.-Y., Kim E.-K., Park M.-J., Kim K.-W., Park S.-H., Cho M.-L. Metformin attenuates experimental autoimmune arthritis through reciprocal regulation of Th17/Treg balance and osteoclastogenesis. Mediat. Inflamm. 2014;2014:973986. doi: 10.1155/2014/973986
40. Lee Y.-S., Kim Y.-S., Lee S.-Y., Kim G.-H., Kim B.-J., Lee S.-H., Lee K.-U., Kim G.-S., Kim S.-W., Koh J.-M. AMP kinase acts as a negative regulator of RANKL in the differentiation of osteoclasts. Bone. 2010;47:926–937. doi: 10.1016/j.bone.2010.08.001
41. Zinman B., Haffner S.M., Herman W.H., Holman R.R., Lachin J.M., Kravitz B.G., Paul G., Jones N.P., Aftring R.P., Viberti G., et al. Effect of rosiglitazone, metformin, and glyburide on bone biomarkers in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95:134–142. doi: 10.1210/jc.2009-0572
42. Zhu Z-N, Jiang Y-F, Ding T. Risk of fracture with thiazolidinediones: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Bone. 2014;68:115–123. doi: 10.1016/j.bone.2014.08.010
43. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. Can Med Assoc J. 2009;180(1):32–39. doi: 10.1503/cmaj.080486
44. Kawai M, Rosen CJ. PPARγ: a circadian transcription factor in adipogenesis and osteogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(11):629. doi: 10.1038/nrendo.2010.155
45. Lapane KL, Yang S, Brown MJ, Jawahar R, Pagliasotti C, Rajpathak S. Sulfonylureas and risk of falls and fractures: a systematic review. Drugs Aging. 2013;30(7):527–547. doi: 10.1007/s40266-013-0081-0
46. Palermo A., D’Onofrio L., Eastell R., Schwartz A.V., Pozzilli P., Napoli N. Oral anti-diabetic drugs and fracture risk, cut to the bone: safe or dangerous? A narrative review. Osteoporos
47. Bunck M.C., Eliasson B., Cornér A., Heine R.J., Shaginian R.M., Taskinen M.-R., Yki-Järvinen H., Smith U., Diamant M. Exenatide treatment did not affect bone mineral density despite body weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2011; 13:374–377. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01355.x
48. Mabilleau G., Mieczkowska A., Chappard D. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. J. Diabetes. 2014; 6:260–266. doi: 10.1111/1753-0407.12102
48 . Zheng S.L., Roddick A.J., Aghar-Jaffar R., Shun-Shin M.J., Francis D., Oliver N., Meeran K. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018; 319:1580–1591. doi: 10.1001/jama.2018.3024
49. Poncina N., Albiero M., Menegazzo L., Cappellari R., Avogaro A., Fadini G.P. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin improves function of circulating pro-angiogenic cells from type 2 diabetic patients. Cardiovasc. Diabetol. 2014;13:92. doi: 10.1186/1475-2840-13-92
51. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I., Im K., Goodrich E.L., Bonaca M.P., Mosenzon O., Kato E.T., Cahn A., Furtado R.H.M., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393:31–39. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X

Etichete: diabet zaharat os efecte os

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.