Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Hematopoieza clonală

Viața Medicală
Dr. Radu GOLOGAN vineri, 9 iulie 2021

În ultimii zece ani, fenomenul expansiunii unei singure clone de celule hematopoietice a suscitat un interes susţinut din partea cercetătorilor.

În ultimii zece ani, fenomenul expansiunii unei singure clone de celule hematopoietice a suscitat un interes susţinut din partea cercetătorilor, pentru elucidarea atât a mecanismului său de apariţie, cât și a semnificaţiei acestui fenomen pentru pacient.

Revista Blood, publicaţie periodică a Societăţii Americane de Hematologie, a rezervat un spaţiu deloc neglijabil pentru un grupaj de referate generale având acest subiect. O sinteză a câtorva precizări și concluzii din amplele materiale, cu reducerea la minimum a termenilor tehnici pe care un astfel de subiect îi presupune, este prezentată mai jos, cu scopul de a atrage doar atenţia asupra unor noi preocupări în hematologie.

Noţiuni generale

Sistemul sanguin al adultului este format din două categorii de celule, și anume cea constând în celule cu viaţă scurtă, care se reînnoiesc continuu și se maturizează printr-o cascadă de etape de diferenţiere, ele derivând din cea de-a doua categorie, ce constă în celule stem hematopoietice (CSH), cu viaţă lungă, și din progenitorii acestora.

Rezultă o unitate funcţională alcătuită dintr-o singură CSH și celulele derivate din aceasta, care a căpătat denumirea de clonă hematopoietică.
La adultul sănătos există o multitudine de clone hematopoietice (hematopoieza policlonală), care se află într-un echilibru numeric și funcţional și a căror bună funcţionare asigură necesarul de celule sanguine pentru organism.

De-a lungul vieţii însă, CSH și celulele lor progenitoare acumulează continuu mutaţii, și chiar în ritmuri crescătoare odată cu înaintarea în vârstă, ceea ce face ca rezerva de celule stem a organismului să
devină foarte heterogenă din punct de vedere genetic comparativ cu cea de la începutul vieţii („mosaicism clonal”).

Acest fapt este ilustrat în figura 1. S-a constatat că frecvenţa mutaţiilor în CSH este de 0,5% sub 35 ani, aceasta ajungând la cel puţin 50% la >85 de ani. Fenomenul nu este propriu CSH, el având loc și în celulele stem somatice ale altor organe, dar a fost mai bine pus în evidenţă și studiat în cazul celulelor hematopoietice, care au o mare capacitate de proliferare și sunt mai ușor abordabile.

fig. 2
Fig. 1. Ilustrare a mecanismului câștigării dominanţei de către clona de CSH mutantă.

 

Majoritatea acestor mutaţii dobândite sunt neutre în ceea ce privește consecinţele, ele putând fi situate în regiuni non-codante sau non-reglatoare ale genomului. Unele pot fi nocive funcţional (prin creșterea autoreînnoirii, dar cu reducerea diferenţierii, de exemplu) sau chiar letale, suferind astfel o selecţie negativă.

Altele însă conferă, sub diverse forme, un avantaj respectivelor clone de celule stem, care astfel se pot expansiona și pot deveni chiar dominante, printr-o selecţie pozitivă („dominanţa clonală”). Altfel spus, CSH care dobândesc mutaţii somatice care le conferă un avantaj competitiv faţă de „concurenţii” lor normali se pot expansiona, constituind ceea ce se numește hematopoieza clonală (HC).

O clonă mutantă de CSH este definită ca atare dacă mutaţia este evidenţiată la ~4% dintre celulele sângelui periferic, ceea ce corespunde unei frecvenţe a alelelor variante (mutaţii) heterozigote de cel puţin 2%. Există însă tendinţa ca acest prag să coboare semnificativ odată cu progresele tehnologice ce apar continuu în secvenţierea genomului și evidenţierea mutaţiilor.

Amploarea acestor clone poate varia însă de-a lungul vieţii pentru perioade diferite de timp, astfel încât anumite clone individuale pot câștiga în reprezentare printr-un fenomen competitiv, fără însă a avea drept consecinţă, în mod obligatoriu, apariţia unei boli hematologice.

Astfel a apărut un nou subtermen, cel de „hematopoieză clonală cu potenţial nedeterminat” (HCPN), pentru a defini acele situaţii în care HC evidenţiată nu se asociază cu modificări ale sângelui sau cu boli constituite ale acestuia.

Mecanismele apariţiei HC

Până în prezent a fost identificat un număr limitat, relativ redus (cca. 20) de gene mutante care se repetă (recurente) și care induc modificări avantajoase în CSH (cum ar fi creșterea procesului de autoreînnoire) și la manifestarea consecutivă a acestora sub forma de HC.

Majoritatea acestor mutaţii constau din substituţii de baze (single-nucleotide), mici inserţii sau deleţii, variante structurale. Funcţia acestora este în general de reglatori epigenetici (cel mai frecvent), de secţionare și îmbinare a genelor sau de reparare a „leziunilor” din ADN.

Dintre acestea, câteva se detașează prin frecvenţa mai ridicată (figura 2), precum mutaţia DNMT3A, întâlnită la ~50% dintre subiecţii investigaţi, TET2, la ~15%, TP53, JAK2 și PPM1D, la 3-4%. Acestea se întâlnesc însă și în leucemia acută mieloidă (LAM), sindromul mielodisplazic (SMD) sau neoplaziile mieloide cronice.

Picture2_1
Fig. 2. Ilustrare a frecvenţei celor mai des întâlnite mutaţii în HCPN.

 

Mecanismele moleculare prin care aceste gene determină apariţia HC și, mai mult, transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic, sunt complexe, presupun numeroase interacţiuni genice în afara celor menţionate mai sus și sunt încă neelucidate.

Se consideră că la vârsta de 50 de ani oricine poate deţine în celulele sale sanguine mutaţii corelate cu HC, dar la vârsta de 70 de ani numai o proporţie dintre aceste persoane au CSH mutante care se expansionează suficient de mult pentru a atinge pragul acceptat în prezent și menţionat mai sus, de ≥2%, al frecvenţei alelelor variante (FAV) pentru definirea HC.

Rezultă că incidenţa HC crește cu vârsta, ea fiind considerată tot mai mult un fenomen ce însoţește îmbătrânirea, de unde și introducerea unui nou subtermen, cel de HC legată de vârstă (age-related clonal hematopoiesis) în cadrul HCPN.

Intervenţia unor elemente ca întâmplarea, timpul sau factorii extrinseci precum inflamaţia cronică, activitatea microbiotei intestinale, terapia citotoxică, radiaţia din mediu sau terapeutică ar putea determina sau contribui la instalarea unei HC clonale persistente la un număr de indivizi sau a leucemiei ori a sindromului mielodisplazic la un număr și mai redus dintre aceștia.

Riscul hemopatiilor maligne

Numeroase studii au stabilit că riscul apariţiei unei neoplazii hematologice la persoanele care au HC este crescut de până la 10 ori (după ajustarea în funcţie de vârstă), dar, în ansamblu, incidenţa acestora este mică (de exemplu, numai 4% dintre persoanele cu HC urmărite timp de 8 ani au dezvoltat o malignitate hematologică).

Unele trăsături ale HC conferă un risc crescut de transformare malignă, precum existenţa unor anumite mutaţii specifice (de exemplu, TP53, U2AF1, SF3B1, SRSF2 se asociază cu risc înalt de leucemie acută mieloidă), dimensiunea clonei (de exemplu, cu FAV ≥10%) sau existenţa mutaţi­ilor multiple.

Surprinzător poate, malignităţile limfoide (îndeosebi leucemia limfatică cronică) sunt mai frecvent întâlnite decât cele mieloide, deși mutaţiile identificate până în prezent în HC sunt cele asociate acestora din urmă. Rezultă că neoplazia hematopoietică nu derivă, în genere, din clona de CSH mutantă expansionată și din progenitorii acesteia, așa cum ar fi de așteptat.

HC ar constitui doar un biomarker al unui sistem hematopoietic stresat și înclinat spre transformare malignă. Factorii care determină sau influenţează trecerea de la stadiul de HC la o situaţie manifestă clinic nu sunt bine cunoscuţi, dar se consideră că ei sunt de ordin genetic (alte gene promotoare sau supresoare, mutaţii secundare) sau imunologic („slăbirea” supravegherii imune).

Rezultă că dată fiind complexitatea evenimentelor incriminate și a interacţiunii dintre acestea, nu este surprinzător că frecvenţa progresiei de la HC la boală hematologică este destul de mică, chiar în cazul unor mutaţii cu incidenţă mare, precum DNMT3A.

 

Etichete: Hematopoieza clonala Hematologie sistem sanguin celule hematopoietice genom

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.