Odată cu progresia bolii Parkinson, răspunsul organismului la terapia dopaminergică standard scade. De aceea, ar trebui luat în calcul managementul avansat al bolii. În prezent,  acesta include terapiile prin infuzie, stimularea  cerebrală profundă, terapiile ablative și terapia genică.

Afecţiunile neurologice sunt în prezent principala cauză de dizabilitate în lume, iar în rândul lor, boala Parkinson (BP) este cea care înregistrează cea mai rapidă creștere (1). Pe măsură ce speranţa de viaţă crește și populaţia îmbătrânește, numărul persoanelor cu BP, precum și durata bolii vor continua și ele să crească. Este ușor de dedus că vom avea de îngrijit tot mai mulţi pacienţi cu boală Parkinson în stadiu avansat (BPA), o mare provocare atât pentru pacienţi, cât și pentru sistemul medical.

Un studiu publicat în anul 2016 a arătat că ponderea BP la nivel mondial a crescut de 2,4 ori în ultimii 26 de ani, de la 2,5 milioane de pacienţi în 1990, la 
6,1 milioane de pacienţi în 2016. Dintre aceștia, 47% au fost femei și 53% bărbaţi. Acest studiu a arătat și o stratificare pe grupe de vârstă a BP. Astfel, maladia este mai rar întâlnită înainte de 50 de ani, dar atinge un vârf între 85 și 89 de ani (2). 

Un alt factor care influenţează prevalenţa BP este indexul socio-demografic (SDI – socio-demographic Index). Astfel, din totalul pacienţilor diagnosticaţi cu BP, 2,1 milioane (34%) provin din ţări cu SDI ridicat, 3,1 milioane (52%) din ţări cu SDI mediu, iar 0,9 milioane (14%) din ţări cu SDI scăzut. Explicaţia ar putea fi legată de expuneri la agenţi toxici în ţările industrializate (pesticide, solvenţi, metale etc.) (2,3).

Definiţia stadiului avansat al bolii

Din secolul XIX, când au fost descrise primele cazuri de BP, s-au făcut numeroase încercări de a defini stadiul avansat al bolii, pe baza apariţiei complicaţiilor 
motorii sau a simptomelor non-motorii cu răspuns slab sau inexistent la levodopa. Astfel de simptome non-motorii sunt afectarea cognitivă, tulburările de mers, de vorbire și cele posturale. Definiţia BPA rămâne controversată. Se bazează în mare măsură pe opinia comună între experţi, referindu-se la acel moment din cursul evoluţiei bolii în care fluc­tuaţiile motorii, non-motorii și diskineziile au un impact sever asupra calităţii vieţii pacientului și asupra poverii îngrijitorilor acestuia (4).

În practica clinică, scala Hoehn & Yahr (H&Y) este folosită pentru a clasifica stadiul BP. Această scală se concentrează în principal pe instabilitatea posturală, dar nu surprinde fluctuaţiile motorii și non-motorii, două repere importante în progresia BP (5). Scala Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) a fost dezvoltată pentru a determina gradul de severitate a bolii, dar necesită un grad ridicat de expertiză clinică și este mai puţin utilizată în rândul neurologilor  generaliști (4).

În încercarea de a recunoaște la timp BPA, au fost dezvoltate criteriile Delphi (Tabelul 1), care se bazează pe prezenţa fluctuaţiilor motorii și non-motorii și a manifestărilor din sfera psihiatrică. 

MANAGE-PD este un instrument simplu de screening derivat din criteriile Delphi, menit să sprijine medicii în luarea deciziilor pentru managementul persoanelor cu BP, pe baza unei evaluări ce înglobează frecvenţa și severitatea simptomelor motorii și non-motorii și dizabilitatea aferentă  (Regula 5-2-1) (Tabelul 2) (6).

Răspunsul la levodopa scade în timp

Având în vedere faptul că simptomele din BP sunt urmarea degenerării nigrostriatale, acestea se ameliorează la administrarea de levodopa și de alte medicamente dopaminergice. După câţiva ani de utilizare, durata răspunsului motor la fiecare doză de levodopa scade, iar pacienţii pot observa reapariţia simptomelor motorii, alternând cu diskinezii. 

Aceste fluctuaţii apar din cauza declinului progresiv al funcţiei neuronilor dopaminergici, a gastroparezei, a modificărilor de microbiom și a modificărilor postsinaptice. Strategiile pentru diminuarea fluctuaţiilor includ scurtarea intervalelor între dozele de levodopa, introducerea unui agonist dopaminergic cu durată lungă de acţiune sau adăugarea unui medicament ce reduce metabolismul levodopa (7).

Când terapia dopaminergică standard nu mai este eficientă, ar trebui să se ia în considerare managementul avansat al BP. Terapiile avansate disponibile în prezent sunt: terapiile prin infuzie, stimularea cerebrală profundă, terapiile ablative și terapia genică. Toate aceste tratamente sunt simptomatice, neavând impact asupra progresiei neurodegenerescenţei subiacente. Ele pot prelungi efectul maxim al levodopa (7).

Surse continue  de dopamină

Terapiile prin infuzie pentru BPA sunt utilizate pe baza principiului că disponibilitatea continuă a dopaminei striatale poate reduce semnificativ fluctuaţiile motorii și variabilitatea răspunsului la tratament. Terapiile prin infuzie disponibile în acest moment sunt terapia continuă cu levodopa-carbidopa gel intestinal (LCIG – levodopa-carbidopa intestinal gel), tripla terapie care adaugă un inhibitor de dopa catecol-O-metiltransferază (entacapone) și infuzia continuă de apomorfină subcutanată (CSAI – continuous subcutaneous apomorphine infusion) (8).

LCIG. LCIG este o suspensie care conţine carbidopa-levodopa într-un raport de 1:4, iar infuzia are ca scop eliberarea medicamentului direct în intestinul subţire proximal. Reprezintă o alternativă eficientă la terapiile orale, dar cu o rată ridicată de efecte adverse asociate. În total, între 55% și 95% dintre pacienţi prezintă reacţii adverse, majoritatea fiind ușoare până la moderate. Cele mai frecvente sunt legate de dispozitiv sau de procedură: durere abdominală postprocedură, hemoragii și infecţii ale plăgii (9). LCIG este o alegere potrivită pentru pacienţii responsivi la levodopa cu fluctuaţii motorii necontrolate cu terapia orală. Nu există limitări de vârstă asociate cu terapia cu LCIG, deși acest tratament nu este în general indicat pacienţilor cu declin cognitiv sever și/sau psihoză dopaminergică severă (8).

Tripla terapie. O altă opţiune terapeutică o reprezintă combinaţia fixă de levodopa, carbidopa și entacapone pentru utilizare intestinală continuă în BPA. Combină dinamica favorabilă a perfuziei intestinale continue cu beneficiile unui inhibitor de dopa catecol-O-metiltransferază (COMT), entacapone, într-un tratament ușor de utilizat pe bază de pompă. Adăugarea COMT crește biodisponibilitatea levodopei și permite astfel utilizarea unor doze și volume mai mici de levodopa și carbidopa. Astfel, se va utiliza un recipient mai mic, precum și o pompă mai mică și mai ușoară, iar reacţiile adverse legate de utilizarea levodopei se vor diminua.

Apomorfina. Este un agonist al dopaminei cu o afinitate mixtă pentru receptorii D1 și D2, pentru receptorii serotoninergici și receptorii alfa-adrenergici. În timp ce eficacitatea asupra simptomelor motorii este similară cu cea a levodopa, apomorfina nu poate fi administrată pe cale orală, din cauza biodisponibilităţii orale scăzute. Într-un studiu retrospectiv, 230 de pacienţi au fost trataţi cu infuzie continuă de apomorfină subcutanată (CSAI) pe parcursul a zece ani. 

În această cohortă, orele zilnice de OFF au fost reduse de la 5,4 ore la 1,2 ore (10). Eligibilitatea pacienţilor pentru CSAI este similară cu cea a infuziei intestinale prin pompă, fiind o opţiune adecvată pentru pacienţii responsivi la levodopa, cu fluctuaţii motorii care nu sunt controlate suficient cu terapia orală. Având în vedere riscul potenţial de agravare a simptomelor neuropsihiatrice, în special a tulburării de control al impulsurilor, pacienţii cu aceste afecţiuni preexistente trebuie monitorizaţi cu atenţie când sunt trataţi cu CSAI (9).

În prezent, toate aceste terapii pentru BPA sunt utilizate în unele clinici de neurologie din România, unde sunt formate echipe multidisciplinare pentru abordarea unor astfel de patologii, inclusiv în secţia noastră.