Chimioterapicele antibacteriene (antibioticele) au devenit medicamentele emblematice ale secolului XX, începând cu primul chimioterapic antibacterian, salvarsanul (inventat de germanul Paul Ehrlich în 1909), și cu betalactamina penicilină (descoperită de americanul Alexander Fleming în 1929). S-a ajuns în prezent la sute de antibiotice (AB) antibacteriene, dintre care 269 au fost autorizate pentru antibioterapie (ABT). Se credea că bolile bacteriene ar putea fi eradicate, dar practica a arătat, încă de la mijlocul secolului trecut, că apare fenomenul de rezistenţă bacteriană faţă de antibiotice. În prezent sunt necesare doze mult mai mari, cu condiţionare și posologie modificate, cu utilizare ţintită, etapizată și combinată sau asociată, și chiar folosirea de noi antibiotice, în măsura în care acestea pot fi obţinute (7,14,15).

1. ANTIBIOTERAPIA

În timp, eficienţa ABT s-a redus, în pofida progreselor medicinei, în general, și a farmacologiei, în special. Bacteriile rezistente, multirezistente și totirezistente creează problemele cele mai grave în practica medicală, tot mai mulţi pacienţi mor din cauza unor infecţii sau suprainfecţii care nu răspund la tratament. Acest fenomen îngrijorător a fost investigat exhaustiv, începând cu modalitatea de aplicare a ABT. Astfel, site-ul www.longitudeprize.org a publicat în 2014 o statistică medicală internaţională (6) din care rezultă utilizarea și prescrierea inadecvată a AB:
• 90% dintre medici au prescris AB sub presiunea pacientului care dorea un anume AB (un fel de „clientul nostru, stăpânul nostru”?!);
• 70% dintre medici au prescris AB fără a fi siguri că etiologia bolii este bacteriană sau virală;
• 49% dintre medici au prescris AB timp de o săptămână sau mai mult, fără a fi nevoie de
un tratament prelungit;
• 44% dintre medici au prescris AB doar preventiv, după externarea de la Chirurgie.
Ca urmare a evidenţierii factorilor multipli, medicali și mai ales nemedicali, care duc la folosirea neraţională a AB, ONU/OMS a lansat în 2017 o nouă concepţie de profilaxie și tratament, One health, și a formulat oficial o serie de recomandări pentru statele membre, cu scopul de a menţine eficienţa ABT la nivel mondial. Pe baza acestor recomandări, fiecare ţară își stabilește direcţii pentru cercetarea știinţifică medicală și farmaceutică.

Dezvoltarea unor teste rapide
În acest sens, pe plan mondial a fost instituit și un premiu, Longitude Prize 2014. Acesta are un fond de premiere de 10 milioane de lire sterline, pentru recompensarea unui concurent care va dezvolta un test ţintit pentru diagnosticarea rapidă a afecţiunilor ce necesită ABT. Prin utilizarea raţională a AB, testul ar duce la conservarea eficienţei și ar revoluţiona asistenţa medicală la nivel mondial. Testul trebuie să fie precis, rapid, ieftin, ușor de utilizat (easy-to-use) și accesibil pentru oricine, oriunde în lume. Acest test va identifica dacă și ce fel de AB sunt necesare. În actualul stadiu de dezvoltare a știinţei și tehnicii, aceste cerinţe par însă utopice, fiind puţin probabilă o descoperire care să corespundă nevoilor măcar parţial. Până în prezent, premiul nu a fost decernat.

Urgenţe în nevoia de AB
În anul 2017, OMS a publicat lista cu bacteriile pentru care sunt necesare, de urgenţă, noi AB („WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed”), cu indicaţii precise pentru cercetarea medicală („WHO priority pathogens list for R&D of new antibiotics”) (14):
• Prioritatea nr. 1: Critică
Acinetobacter baumannii, rezistent la carbapenem
Pseudomonas aeruginosa, rezistent la carbapenem
Enterobacterii (Klebsiella sp., Escherichia coli, Seratia, Proteus sp.), producători de betalactamaze
(ESBL-producing)
• Prioritatea nr. 2: Înaltă
Enterococcus faecium, rezistent la vancomicină
Staphylococcus aureus, rezistent la meticilină, rezistent sau intermediar la vancomicină
Helicobacter pylori, rezistent la claritromicină
Campylobacter sp., rezistent la fluorochinolone
Salmonella sp., rezistent la fluorochinolone
Neisseria gonorrhoeae, rezistent la cefalosporine, rezistent la fluorochinolone
• Prioritatea nr. 3: Medie
Streptococcus pneumoniae, care nu este sensibil la penicilină
Haemophilus influenzae, rezistent la ampicilină
Shigella sp., rezistent la fluorochinolone
Antituberculoasele, în special pentru Micobacterium tuberculosis multirezistent sau totirezistent, sunt cuprinse separat, în programe speciale.
Pentru toate celelalte bacterii rezistente, AB sunt necesare, dar nu în regim de urgenţă.
Inventarea de noi AB este costisitoare și dificilă, acestea trebuind să îndeplinească condiţii divergente: toxicitate mare pentru microorganisme (deci eficienţă antimicrobiană), dar toxicitate mică sau nulă pentru macroorganismul tratat. De asemenea, AB nu trebuie să aibă efecte secundare semnificative, trebuie să poată fi produs industrial cu costuri rezonabile, să poată fi stocat și administrat convenabil etc.

Evaluarea efectului antibacterian
Pentru evaluarea in vitro a efectului antibacterian al AB se practică testarea Concentraţiei Minime Inhibitorii (CMI) pe bacteria respectivă (Breakpoint prin determinarea în microdiluţii în mediu de cultură lichid) și antibiograma (ABG) difuzimetrică Kirby-Bauer, cu măsurarea diametrului Zonei de Inhibiţie (ZI) pe mediu de cultură solid (2). Se pot alege, dintre AB teoretic eficiente (1,3,4,5), pe cele care inhibă bacteria izolată și identificată de la pacient, prin interpretarea în sistemul SIR (Sensibil, Intermediar și Rezistent) a diametrului măsurat în milimetri, comparat cu tabelele EUCAST (2).
Deoarece, de multe ori, rezultatul obţinut in vitro se situa între Sensibil și Rezistent, acesta se nota ca Intermediar, ceea ce pentru clinicieni era echivalent cu Rezistent, deoarece nu ar fi avut efectul terapeutic dorit.
În condiţiile actuale de extindere a fenomenului de rezistenţă bacteriană faţă de antibiotice, se recomandă mărirea dozei de AB, acolo unde proprietăţile farmacologice o permit, astfel încât bacteriile să treacă din zona Intermediar spre Sensibil. Prin această abordare a sensibilităţii bacteriene, bacteriile intermediare trec de la grupul Rezistent la grupul Sensibil, iar sistemul SIR capătă o altă semnificaţie. Rezultatul paraclinic devine un indicator practic pentru orientarea clinicianului:
S = sensibil la regim de dozare standard (posologie obișnuită);
I = intermediar, sensibil la expunere crescută (doze mari, acolo unde este posibil);
R = rezistent (deci inutil pentru a se folosi).

Metodă de combatere a rezistenţei bacteriene
Cea mai la îndemână metodă de combatere a rezistenţei bacteriene este mărirea justificată a consumului de AB, prin creșterea dozelor unice, zilnice sau per cură, a frecvenţei de administrare ori a duratei tratamentului, acolo unde caracteristicile farmacologice permit (de exemplu, pentru a nu ajunge la doza toxică). Dozele maximale recomandate pot fi per doză, per zi sau per cură, iar cura poate fi scurtă (1-5 zile), medie (5-10 zile), lungă (10-15 zile) sau foarte lungă (15-60 zile). Dozele se aproximează în funcţie de condiţionarea medicamentului (ambalaj cu antibiotic unic sau combinaţie fixă), precum și de masa corporală a pacientului. Orice medicament este dozat teoretic pentru un pacient mediu, cu greutatea corporală netă de 70 kg. Așadar, pentru un pacient de peste 140 kg, ar fi necesară o doză dublă, iar pentru unul sub 35 kg ar trebui o doză înjumătăţită. Unele medicamente, inclusiv AB, se administrează prin calcularea în mg/kg corp, în special în pediatrie, unde copiii pot avea greutăţi foarte diferite.

Alegerea AB
La alegerea AB și stabilirea dozei trebuie să se ţină cont, în afara criteriilor farmacologice impuse de antibioterapie (care sunt bine cunoscute), și de: contraindicaţiile generale și particulare, de vârstă, starea generală a pacientului, boli asociate, eventuale alergii sau intoleranţe, de necesitatea unor combinaţii cu antibetalactamaze sau asocieri cu AB sau cu alte medicamente antiinfecţioase ori adjuvante. Trebuie să se ţină cont și de posibile antagonisme, inactivarea cu medicamente și alimente, de fenomene adverse sau secundare nedorite, precum și de posibile reacţii tip Herxheimer. Toate acestea conduc la o ABT personalizată biunivocă: în funcţie de nevoile și de caracteristicile bolnavului, precum și de sensibilitatea bacteriei patogene.

2. RECOMANDĂRILE CLASICE

Profesorul Balș, patronul profesional al spitalului care îi poartă numele, a formulat principiile de bază ale antibioterapiei (numită și antibioticoterapie) privind indicaţiile, contraindicaţiile, erorile, asocierile de AB, principii care sunt valabile și în prezent. Aceste principii au fost aplicate în practica medicală românească de profesorul Angelescu și elevii săi, cu succese incontestabile. În prezent însă, deși toate aceste principii au rămas valabile, eficienţa lor în practica ABT se reduce progresiv, din cauza extinderii rezistenţei bacteriene faţă de AB, la nivel global. Ca urmare, trebuie să completăm aceste principii cu noile observaţii și descoperiri, pentru a menţine eficienţa ABT. Cele mai importante noutăţi pentru ABT nu sunt numai noile AB, ci și dozele crescute ale celor deja cunoscute și gruparea lor după tipul de rezistenţă a bacteriilor.

3. DOZE MAXIMALE RECOMANDATE ÎN PREZENT

Noile doze clinice maximale sunt recomandate de EUCAST 2019 (p. 96-99), sistematizat, pe grupe de AB, Denumiri Comune Internaţionale (DCI) și cu menţiuni pentru diferite situaţii clinice (2). Le redăm în continuare, în sinteză, cu menţiunea „*” dacă sunt utilizate și în România:
Peniciline:
Benzilpenicilina* 1,2 g (2 MU) x 4-6 iv, ori 2,4 (4 MU) x 6 iv în meningită sau pneumonie;
Ampicilina* 2 g x 4 iv, ori 2 g x 6 iv în meningită;
Ampicilina+sulbactam* 3 g x 4 iv;
Amoxicilina* iv 2 g x 6 iv;
Amoxicilina oral 1 g x 3;
Amoxicilina+acid clavulanic* iv 2,2 g x 3 iv;
Amoxicilina+acid clavulanic oral 1 g x 3;
Piperacilina* 4 g x 4 iv;
Piperacilina+tazobactam* 4,5 g x 4 iv;
Ticarcilina* 3 g x 6 iv;
Ticarcilina+acid clavulanic* 3,1 g x 6 iv;
Fenoximetilpenicilina* 2 g x 4 oral;
Oxacilina* 1 g x 6 iv;
Cloxacilina 1 g x 4 oral sau 2 g x 6 iv;
Dicloxacilina 2 g x 4 oral sau 2 g x 6 iv;
Flucloxacilina* 1 g x 4 oral sau 2 g x 6 iv;
Mecilinam 0,4 g x 3 oral.
Cefalosporine:
Cefaclor* 0,25-1 g x 3 oral;
Cefadroxil* 0,5-1 g x 2 oral;
Cefalexina* 0,25 g x 2-3 oral;
Cefazolina* 1 g x 3-4 (sau 2 g x 3) iv;
Cefepima* 2 g x 3 iv;
Cefixima* 0,2- 0,4 g x 2 oral, ori 0,4 g oral în gonoree;
Cefotaxima* 2 g x 3 iv, ori 2 g x 4 în meningită;
Cefpodoxima* 0,1-0,2 g x 2 oral;
Ceftarolina* 0,6 g x 3 iv (perfuzie lentă, 2 h);
Ceftazidima* 2 g x 3 iv ori 1 g x 6 iv;
Ceftazidima+avibactam* 2,5 g x 3 (perfuzie de 2 h);
Ceftibuten 0,4 g x 1 oral;
Ceftobiprol 0,5 g x 3 iv (perfuzie lentă 2h);
Ceftolozan+tazobactam* 1,5 g x 3 iv (perfuzie lentă 1 h);
Ceftriaxona* 2 g x 2 iv, sau 4 g x 1 iv în meningită;
Cefuroxima* 1,5 g x 3 iv; Cefuroxima 0,5 g x 2 oral.
Carbapeneme:
Ertapenem* 1 g x 1 iv;
Imipenem* 1 g x 4 iv (perfuzie de 30 min);
Meropenem* 2 g x 3 iv (perfuzie de 3 h) sau, în meningită, 2 g x 3 iv;
Meropenem+vaborbactam 4 g x 3 iv.
Monobactami: Aztreonam 2 g x 4 iv.
Flourochinolone:
Ciprofloxacina* 0,75 g x 2 oral, ori 0,4 g x 3 iv;
Levofloxacina* 0,5 g x 2 oral, sau 0,5 g x 2 iv;
Moxifloxacina* 0,4 g x 1 oral, sau 0,4 g x 1 iv;
Norfloxacina* 0,4 g x 2 oral;
Ofloxacina* 0,4 g x 2 oral, sau 0,4 g x 2 iv.
Aminoglicozide:
Amikacina* 30 mg/kg x 1 iv;
Gentamicina* 7 mg/kg x 1 iv;
Netilmicina* 7 mg/kg x 1 iv;
Tobramicina* 7 mg/kg x 1 iv.
Glicopeptide și glicolipopeptide:
Dalbavancina* 1 g x 1 iv;
Oritavancina 1,2 g x 1 iv;
Teicoplanina* 0,8 g x1 iv (doză unică în perfuzie lentă 3 h);
Telavancina 10 mg/kg x 1 (perfuzie lentă 1 h);
Vancomicina* 0,5 g x 4 iv, sau 1 g x 2 iv, ori 2 g x 1 în perfuzie.
Macrolide, lincosamide și streptogramine:
Azitromicina* 0,5 g x 1 oral, ori 0,5 g x 1 iv, ori 2 g oral într-o singură doză;
Claritromicina* 0,5 g x 2 oral;
Eritromicina* 1 g x 4, ori 1 g x 4 iv;
Roxitromicina 0,15 g x 2 oral,
Telitromicina 0,8 g x 1 oral;
Clindamicina* 0,3 g x 4 oral, ori 0,9 g x 3 iv;
Chinupristina+dalfopristina 7,5 mg/kg x 3 iv.
Tetracicline:
Doxiciclina* 0,2 g x 1 oral;
Eravaciclina 1 mg/kg x 2 iv;
Minociclina* 0,1 g x 2 oral;
Tetraciclina* 0,5 g x 4 oral;
Tigeciclina* 0,1 g urmată de 50 mg x 2 iv.
Oxazolidinone:
Linezolid* 0,6 g x 2 oral, ori 0,6 g x 2 iv;
Tedizolid* 0,2 g x 1 oral.
Alte antibiotice:
Cloramfenicol* 2 g x 4 oral, sau 2 g x 4 iv;
Colistin* 4,5 MU x 2 iv;
Daptomicina* 6 mg/kg x 1 iv;
Fosfomicina* 8 g x 3 iv sau 3 g x 1 oral într-o singură doză;
Acid fusidic* 0,5 g x 3 sau 0,5 g x 3 iv;
Metronidazol* 0,5 g x 3 oral, sau 0,5 g x 3 iv;
Nitrofurantoin* 50-100 mg x 3-4 oral;
Nitroxolina* 0,25 g x 3 oral;
Rifampicina* 0,6 g x 2 oral, sau 0,6 g x 2 iv;
Spectinomicina 2 g x 1 im;
Trimetoprim 0,16 g x 2 oral;
Trimetoprim+sulfametoxazol* 1,44 g x 2 oral, sau 1,44 g x 2 iv.

4. GRUPAREA CLINICĂ A ANTIBIOTICELOR

Modificarea posologiei și mărirea dozelor de AB, acolo unde este necesar și posibil, contribuie la menţinerea unei sensibilităţi rezonabile a bacteriilor patogene, menţinând eficienţa ABT. Clinicienii trebuie să utilizeze AB raţional și să aplice, când este cazul, noile recomandări, care deplasează categoria bacteriilor cu sensibilitate intermediară de la Rezistent la Sensibil (2). Trebuie să se ţină seama și de clasificarea clinică recentă a AB, în cele trei grupe – pentru infecţii cu bacterii obișnuite (Acces group antibiotics), cu bacterii rezistente (Watch group antibiotics) și de rezervă (Reserve group antibiotics) –, precum și de antibioticele speciale (ex. antituberculoase, antileproase), conform WHO Model List Essential Medicines, nr. 20/2017 și 21/2019 (1). Avantajul practic pentru medicină este imens, însă dacă în practica medicală se constată că în continuare există mulţi clinicieni care nu respectă regulile de bună practică a ABT, va trebui să se ia măsuri. Una dintre ele ar putea fi, in extremis, ca în funcţie de recomandările OMS 2017 și 2019, AB din grupele terapeutice să fie prescrise conform competenţei medicului:
- AB grupa I, uzuale, de orice medic cu drept de liberă practică;
- AB grupa II, pentru bacterii rezistente sau multirezistente, de medicii specialiști clinicieni;
- AB grupa III, de rezervă, de medicii primari clinicieni;
- AB speciale, de medicii clinicieni, în funcţie de specialitate.
Evident, ar putea să facă excepţie prescrierile „off-label”, în cazuri justificate. Ca exemplificare, așa s-a descoperit că antiparazitarul metronidazol este și cel mai eficient AB antianaerob. Există și unele AB care, deși sunt autorizate, sunt atât de puţin utilizate în practica medicală naţională, încât ar putea fi considerate AB noi. Este interesant de văzut câte AB noi vor fi autorizate în anii următori.
Este foarte important să se descopere noi medicamente antiinfecţioase, atât cu molecule noi, cât și prin evidenţierea unor proprietăţi antibacteriene și/sau antibiofilm la substanţe farmaceutice cunoscute pentru alte efecte farmacologice.
Acest tip de cercetare aplicativă implică investiţii mai mici, iar rezultatele pot fi mai rapide, mergând până la brevetarea de noi medicamente antiinfecţioase inovative, în viitorul apropiat.

Concluzii

Antibioterapia este în continuă dinamică, în funcţie de concurenţa bacterie/AB, pentru a ţine pasul cu adaptarea bacteriilor patogene la selecţia presoare exercitată de AB. Trebuie să cunoaștem aceste tendinţe, să aplicăm noile achiziţii în domeniu privind medicamentele, condiţionarea, posologia și dozele, pentru a contribui la menţinerea unei ABT eficiente și abandonând, atunci când este cazul, vechile metode și obișnuinţe.
Din păcate, este posibil ca, în continuare, unii lucrători din domeniul sanitar să continue să prescrie AB, nu atât pentru tratarea bolnavului, cât pentru liniștea lor și a pacienţilor ori din alte motive.